一种新药粉碎了癌症的最后一搏

随着肿瘤的生长，癌细胞会加速能量收集过程，以支持其快速发展。这个过程被称为自噬，通常被细胞用来回收受损的细胞器和蛋白质，但癌细胞也会利用这个过程来满足其不断增加的能量和代谢需求。

索尔克研究所和桑福德·伯恩汉姆·普雷比医学发现研究所(SBP)的科学家们已经开发出一种药物，可以防止这一过程的开始癌症细胞。2015年6月25日出版分子细胞这项新的研究发现了一种小分子药物，它能特别阻断自噬的第一步，有效地切断癌细胞生存所需的循环营养。

“这一发现为治疗癌症打开了一扇新大门，”该论文的资深作者、索尔克研究所(Salk Institute)分子与细胞生物学实验室(Molecular and Cell Biology Laboratory)教授、霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)早期职业科学家鲁本·肖(Reuben Shaw)说。“这种抑制剂与靶向疗法联合使用可能会发现最大的效用。”

除了癌症，自噬缺陷还与传染性疾病、神经退行性变和心脏问题有关。在2011年的一项研究中科学， Shaw和他的团队发现了缺乏营养的细胞如何激活启动自噬的关键分子，一种叫做ULK1的酶。

Shaw的研究小组和其他人认为，抑制ULK1可能会通过抑制循环过程中的主要能量供应来消灭某些类型的癌症，因此他们希望找到一种能够抑制这种酶的药物。只有一小部分这样的抑制剂在试管中显示出了希望，最终在活细胞中效果良好。Shaw的团队花了一年多的时间研究ULK1是如何工作的，并开发了筛选其在细胞中的功能的新策略。

当肖遇到论文的另一位资深作者尼古拉斯·科斯福德时，一个关键的突破出现了。尼古拉斯·科斯福德是SBP nci指定的癌症中心的教授。Cosford已经利用药物化学和化学生物学对ULK1进行了研究，并通过合理的设计确定了一些有前途的先导化合物。这两个实验室共同努力筛选了数百个可能抑制ULK1的分子，将名单缩小到几十个，最终只有一个。

Cosford说：“当我们将Reuben对自噬的基本生物学的深刻理解深入了解，这项项目的关键来了”。““这让我们可以找到一种针对ULK1的药物，而不仅仅是在试管中肿瘤细胞。另一个挑战是找到选择性靶向ULK1酶而不影响的分子健康的细胞。我们的工作为一种新型药物提供了基础，这种药物将通过切断肿瘤细胞的主要生存过程来治疗耐药癌症。”

其结果是一种被他们命名为SBI-0206965的高度选择性药物，它成功地杀死了多种癌细胞类型，包括人类和小鼠的肺癌细胞和人类脑癌细胞，其中一些细胞之前被证明特别依赖细胞循环。

有趣的是，一些抗癌药物(如mTOR抑制剂)通过切断这些细胞吸收营养的能力，从而进一步激活细胞的循环利用，使它们更加依赖循环利用来提供细胞生存所需的所有组成部分。例如，雷帕霉素通过阻止细胞生长和分裂而起作用。作为回应，细胞通过启动ULK1进入循环模式，这可能是为什么一些癌细胞似乎进入休眠状态，而不是死亡，并在治疗停止后恢复——通常抗药性更强——的原因之一。

“抑制ULK1将消除癌细胞中的最后一次存活机制，可以使现有的抗癌治疗更有效，”Matthew Chun说，这位研究的引导作者之一和Salk Lab在Salk的Shaw Lab的博士后研究员。

实际上，将SBI-0206965与mTOR抑制剂结合使用，使其更有效，杀死的患者数量增加两到三倍肺癌细胞单独使用SBI-0206965或单独使用mTOR抑制剂。

以前已经尝试过使用自噬途径来对抗癌症，但目前唯一通过靶向被称为溶酶体的细胞器来阻止细胞循环的药物，溶酶体在自噬的最后阶段起作用。虽然这些溶酶体疗法正在早期临床试验中进行测试，但它们抑制了其他溶酶体功能自噬，因此可能会有额外的副作用。

在mTOR抑制剂组合中，将溶酶体药物氯喹与SBI-0206965的同等浓度进行比较，科学家发现SBI-0206965在杀死癌细胞方面比氯喹更好。

该小组目前正在癌症小鼠模型上测试这种药物。“重要的下一步是在其他类型的癌症和其他治疗组合中测试这种药物，”Shaw说，他是索尔克国家癌症研究所指定的癌症中心的副主任。“与此同时，这一发现为研究人员提供了一个抑制和测量细胞循环的令人兴奋的新工具箱。”

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