研究发现基因突变使肿瘤敏感到特异性癌症药物

ARID1A中的突变在许多癌症类型中常见，破坏癌细胞中的DNA损伤修复，允许癌症进展。根据德克萨斯州长安德森大学安德森癌症中心的研究人员，这种基因也可能是伴随着某些肿瘤的脚跟。

该研究发表于癌症发现发现，ARID1A（富含含有富含域的含有结构域蛋白质1A）的某些突变，最近涉及癌症进展，将一些肿瘤敏感到PARP抑制剂药物，例如olAParib，VELIPARIB和BMN673，其阻止DNA损伤修复途径。

“我们的结果显示，PARP抑制剂比其他癌细胞更有效，尤其是在ARID1a缺陷的细胞中，”临床癌症预防助理教授、该研究的资深作者、医学博士广鹏(音译)说。“基于我们发现的机制，我们提出了一种针对这些突变癌细胞的新方法。”

根据癌症基因组地图集，ARID1A经常在许多癌症类型中突变，并且是卵巢癌的子集中最常见的基因，称为透明细胞癌，超过50％的含有基因改变的肿瘤。高ARID1A突变率也存在于子宫内膜，胃癌，肝细胞癌和乳腺癌中的突变率。

ARID1A是SWI / SNF复合物的组分，一组蛋白质，用于重新排列组织DNA的结构，称为染色质。当DNA损坏时，这种复合体对于重组这种结构也很重要，因此细胞机械可以进行维修。当Arid1a丢失或突变时，癌细胞失去了一种感知和纠正DNA损伤的能力。

在这项研究中，团队鉴定了Arid1a在DNA损伤反应中发挥作用的精确机制。他们的发现表明，它与ATR相互作用，一种蛋白质，损伤修复中具有众所周知的作用，有助于在损伤部位组织DNA结构。

如果没有正常的ARID1a功能，DNA损伤修复就没有那么有效癌细胞对进一步破坏关键修复途径的疗法更敏感，如PARP抑制剂。利用癌细胞系和小鼠模型，研究小组发现，PARP抑制剂在杀死ARID1a缺失或突变的肿瘤细胞方面明显更有效。

研究结果将ARID1a添加到包括BRCA1和BRCA2在内的一组基因中，这些基因在突变时赋予PARP抑制剂选择性的致命性。

这代表了什么是主要的治疗目标，特别是对于标准治疗不如别人那么有效的透明细胞癌患者卵巢癌亚型，解释了彭。该研究强调了使用基因组信息指导的重要性癌症治疗和确定更精确的治疗个别患者。

然而，并不是所有的ARID1a突变都是相同的，也不是所有的突变都会以相同的方式影响其功能。

“我们需要确定该蛋白质的哪些区域对于DNA损伤反应和修复至关重要，并且并非所有ARID1A突变的患者都对PARP抑制剂敏感，”彭说。

他们未来的工作将集中于对这些突变进行分类，以及识别其他方法，以选择性地靶向ARID1a突变细胞或SWI/SNF复合物的替代成员。

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