新的免疫调节和生物标志物

LMU的临床医生已经阐明了一种涉及决定抗体产生细胞寿命的机制，并确定了一种有前途的新生物标志物，用于监测多发性硬化症和红斑狼疮等自身免疫性疾病。

所谓体液免疫反应是由浆细胞并在对抗感染方面发挥着核心作用。浆细胞分泌抗体-一类蛋白质，专门识别感染性病原体，并促进其破坏。单个浆细胞只产生一种通常识别单一结构的抗体。然而，具有某些特异性的抗体可能会错误地攻击宿主的组织，导致自身免疫性疾病如多发性硬化症(MS)或红斑狼疮(系统性红斑狼疮)。“因此，浆细胞生产和活动的平衡调节至关重要，”埃德加·麦尔教授(LMU医学中心)说。长期抗体介导的免疫是由所谓的长寿浆细胞提供的，Meinl和他的研究小组现在已经确定了一种涉及调节这些抗体产生细胞寿命的新机制。这涉及到一种名为BCMA的特定细胞表面受体的脱落，BCMA已知与促进浆细胞存活的因子结合。从受体上切断的释放片段可以在循环中检测到，LMU小组已经证明它为监测自身免疫性疾病的严重程度提供了有用的生物标志物。这项新发现发表在在线杂志《自然通讯"．

蛋白酶g分泌酶截断受体

浆细胞由称为b细胞的祖细胞发展而来，b细胞携带特定的膜结合受体，这种受体可以识别称为抗原的外来蛋白质。当一个B细胞遇到它的同源抗原，它分化成浆细胞的克隆，分泌抗原结合蛋白的可溶性形式作为抗体。产生抗体的浆细胞在体内存活多久很大程度上取决于生存受体BCMA。

当BCMA结合它的配体，生存因子BAFF和APRIL时，一个遗传程序被激活，有效地延长浆细胞的寿命。“然而，浆细胞的寿命不能无限延长。否则，机体将被抗体淹没，增加自身免疫反应的风险，”Meinl解释道。“我们现在已经证明，通过与慕尼黑、柏林和斯德哥尔摩的同事合作，膜结合酶γ -分泌酶通过分解BCMA来抑制免疫反应。”

作为所谓的跨膜受体，BCMA通过细胞膜延伸并投射到细胞外介质中。γ -分泌酶通过切割质膜内的蛋白质来去除暴露的部分。这种酶直接切割受体令人惊讶:“到目前为止，人们只知道它参与了已经被其他酶切割的膜蛋白的降解。Meinl说:“BCMA是第一个被发现的γ -分泌酶直接裂解的天然底物，这可能反映了受体的细胞外段异常短的事实。”

信息性免疫指标

裂解的片段是稳定的，可在体液中检测到可溶性BCMA (sBCMA)。对多发性硬化症或红斑狼疮患者临床样本的分析表明，该分子可以为自身免疫性疾病提供有用的生物标志物。狼疮是一种影响整个机体的全身性疾病。在狼疮患者中，血液中sBCMA的水平被发现异常高，并且与疾病的严重程度相关。多发性硬化症是一种针对中枢神经系统的器官特异性疾病。Meinl说:“相应地，在MS患者中，sBCMA水平在脑脊液中升高，脑脊液沐浴着大脑和脊髓。”“因此，sBCMA是持续免疫反应强度的一个指标。因此，sBCMA非常适合作为评估不同治疗方案对浆细胞的治疗效果的信息性临床参数。”

这些发现可以促进优化和个性化治疗模式的发展。B细胞和BCMA/BAFF/APRIL系统都是治疗红斑狼疮的有希望的靶点多发性硬化症因为阻断它们的活性可以抑制自身免疫抗体的产生。在红斑狼疮的情况下，针对BAFF的药物已经被批准用于临床使用。不幸的是，由于未知的原因，它只对一小部分患者有效。针对BAFF、APRIL及其受体的药物的进一步临床研究正在进行中。在未来，sBCMA不仅可以用来测量和优化这些新疗法的影响，还可以用来测量和优化已经被证实的治疗方法，因为它可以监测浆细胞的水平。