研究人员发现导致黑色素瘤中BRAF抑制剂耐药性的机制

在过去的十年里，靶向疗法的发展显著提高了黑素瘤患者的生存率;然而，患者经常复发，因为许多疗法没有杀死所有的肿瘤细胞，而剩余的细胞适应了治疗并变得有耐药性。莫菲特癌症中心的研究人员发现了一种新的机制，可以导致黑色素瘤细胞对以BRAF蛋白为靶点的药物产生耐药性。

BRAF基因的突变是黑色素瘤中最常见的突变，多达50%的肿瘤检测出突变呈阳性。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，简称fda)已经批准了几种直接针对BRAF的药物，用于治疗携带突变的黑色素瘤患者，包括dabrafenib和vemurafenib。然而，许多患者对BRAF抑制剂产生耐药性并复发。这种抗性与BRAF蛋白沟通通路的重新激活有关肿瘤细胞。

另一种在黑色素瘤中经常发生突变的基因是PTEN。研究表明，同时具有BRAF和PTEN突变的黑色素瘤患者对dabrafenib和vemurafenib治疗的反应较差。

Moffitt的研究人员想要确定导致BRAF抑制剂耐药性的机制。他们发现BRAF抑制剂导致BRAF和PTEN突变黑色素瘤细胞增加纤维连接蛋白的水平。纤维连接蛋白是一种在细胞周围空间表达的蛋白质。研究人员发现，较高水平的纤维连接蛋白允许黑色素瘤细胞形成自己的保护环境，减少BRAF抑制剂杀死肿瘤细胞的能力。

重要的是，研究人员发现有PTEN突变的黑色素瘤患者更高的水平他们肿瘤中纤维连接蛋白的总生存率较低。他们还表明，BRAF抑制剂与一种针对保护环境的药物结合，以肿瘤为靶点，显著提高了BRAF抑制剂的杀伤效果。

“这项研究提供了重要的新见解，解释了为什么几乎所有的黑色素瘤患者都无法进行靶向治疗，”Keiran S. Smalley博士解释说，他是莫菲特肿瘤生物学项目的副成员。

研究人员认为，未来有效的癌症治疗将需要针对这两种疾病的药物的联合作用肿瘤以及它对初始治疗的适应性反应。这对黑色素瘤患者尤其重要，因为在最初的癌症治疗后，只有一个细胞的存活足以允许黑色素瘤肿瘤再生。根据莫菲特博士后研究员Inna Fedorenko博士的说法，“针对保护性环境是给我们的患者提供更持久的治疗反应的一种方式。”

该研究于6月15日在线发表，并先于杂志印刷致癌基因。

---

---