诊断前列腺癌psa检测，生物标志物等
诊断和治疗前列腺癌的一个主要挑战是区分快与慢，积极与懒惰。想想杰拉德·亚历山大的经历。
亚历山大曾是一名空军外科服务专家，曾在伊拉克和阿富汗执行过几次任务。他准备退役，转行到乔治亚州华纳罗宾斯的一所高中教书。作为退休前例行体检的一部分，他的医生为他做了PSA检查(前列腺特异性抗原)测试，PSA水平较高。2013年初的活组织检查显示癌细胞明显存在。格里森评分(Gleason score)是病理学家衡量肿瘤活检样本侵略性的一种方法，评分为9分(满分10分)。
亚历山大经常背痛，他认为这是关节炎引起的。根据他的背部疼痛和一些骨骼扫描的提示，华纳罗宾斯的一位放射肿瘤学家怀疑癌症已经转移了。他被告知要“把自己的事情处理好”。然而，他当地的另一位医生不同意，为了解决这种不确定性，他来到了温希普癌症研究所。
他与温希普的一组医生会面，他们确定，虽然癌症看起来很严重，但可能是局部的。他们一起制定了一个协调的治疗方案。在这个时候，一些男性面临的重大决定之一，手术还是放疗，对他来说并不是一个大障碍。
“我的外科技术背景让我不害怕手术，”他说。“我遇到的一些男性决定做手术，因为他们担心手术的副作用。我的态度是:好吧，让我们来解决它。你有什么建议吗?”
首先,他前列腺通过腹腔镜手术切除。阳性切缘——意味着一些癌细胞可能被遗留下来——表明他应该计划放疗，并使用一种降低睾丸激素的药物——亮丙林德进行有限疗程的治疗。放射治疗很折磨人，但在2015年的春天，亚历山大回到了工作岗位，指导他的后备军官训练队的初级学生，并计划夏令营。
亚历山大的前列腺癌之旅就是一个快速的例子。大多数男性最初与前列腺癌的接触不会很快结束。
大多数情况下，当PSA水平升高促使男性进行活组织检查时，并没有发现癌症。卫生保健专家批评PSA测试促使许多男性寻求对癌症的明确治疗，这些癌症可能不会构成危险，甚至几年之后也不会。另一方面，最初的活组织检查有时无法发现直肠检查提示的癌症。
这种不确定性让亚特兰大的大卫·麦格希(David McGahee)等人难住了。McGahee有两次PSA读数升高，他咨询的泌尿科医生认为他会进行活组织检查。他不太确定。69岁的他最近开始了一段新的恋情，他很担心活检带来的感染或神经损伤的风险，尽管风险很小。他开始寻找其他的测试方法。
“我一直在努力学习所有关于敏感性和特异性的知识，”他说。“我一直在做作业，但还是很困惑。”
温希普处于研究的前沿，旨在帮助处于前列腺癌旅程各个阶段的男性。像McGahee这样的男性，无论是否处于早期阶段，都想知道是否真的有必要进行活检或立即治疗。
有些人可能需要基本信息和帮助，以决定不同形式的治疗及其可能的副作用，如阳痿或大小便失禁(见侧栏)。一些男性可以选择主动监测，有时也称为观察等待，而不是立即进行放疗或手术等明确治疗。那些处于更晚期的患者可以从癌症复发或扩散的信息中受益，以及有效的治疗方法，这些治疗方法可以阻止复发的癌症生长数年。
彼得·j·罗西(Peter J. Rossi)是埃默里圣约瑟夫医院(Emory Saint Joseph’s Hospital)治疗前列腺癌的温希普放射肿瘤学家，他说，他帮助患者评估他们的恐惧和生活质量问题，但最终的决定取决于每个人。
罗西说:“你可以通过整理他们的价值观来帮助他们。”“他们害怕将来残疾吗?这对他们现在的生活方式有什么影响?”他们想要孩子吗?我们讨论所有的风险，总结所有最坏和最好的情况，然后让他们自己做决定。”
这篇文章将告诉你1)用于检测和诊断前列腺癌的新生物标记物，2)用于检测复发性前列腺癌的成像探针，3)更新的治疗方法，包括治疗性疫苗方法。
诊断:这是一种侵袭性癌症吗?
在温希普，泌尿科医生和癌症生物学家参与了一项全国性的努力，开发新的血液和尿液测试，可以大大提高前列腺癌的检测和诊断。
“总的来说，在过去的几十年里，PSA检测的作用是降低前列腺癌的死亡率，”温希普前列腺癌项目主任、埃默里大学医学院泌尿科主任马丁·g·桑达说。“代价是，我们每挽救一个人的生命，就会发现另一个或两个可能不需要治疗的癌症。”
根据PSA血检进行活组织检查的男性中，有三分之一到一半被发现患有前列腺癌，但其中只有五分之一的人患有足够严重的癌症，需要进行治疗(格里森评分为7分或更高的人)。
Sanda说:“只有少数Gleason评分为6的癌症需要治疗，而且治疗可以推迟到癌症变得更具侵略性。”
Sanda和他在国家癌症研究所(NCI)早期检测研究网络的其他医疗中心的同事们一直在研究尿液中的两种RNA标记是否可以预测随后的活检是否会显示出7分或更高的格里森评分。
fda已经批准对其中一种标记物PCA3(一种在前列腺癌中过度激活的基因)进行测试，用于初步阴性结果后考虑重复活检的男性。另一种标记被称为TMRPSS2-ERG或简称T2-ERG，是一种存在于大约一半前列腺癌中的DNA改变。
在Sanda领导的一项研究中，一项寻找PCA3和T2-ERG的测试在500多名患者中得到了验证，并在全国500多名患者中得到了确认。Sanda说，这两种标记物可以减少一半基于异常PSA结果进行的不必要的活组织检查。虽然这比PSA单独做的更好，但“仍有改进的空间，”Sanda说。
卡洛斯·莫雷诺、约翰·彼得罗斯、凯瑟琳·佩莱格里尼和温希普大学的同事们所做的研究可能会有所改善。他们从在三个医疗中心(包括亚特兰大退伍军人事务医疗中心)接受治疗的100名男性前列腺切除术后获得的组织样本开始，并跟踪患者的进展。
在2014年的一篇癌症研究论文中，莫雷诺的团队能够为最有可能复发的癌症定义24个基因特征。他说，在预测复发方面，这种特征比商业上可用的面板更准确，可以指导医生选择治疗方法和成像方案。
回到疾病的早期阶段，研究人员现在正在活检和尿液样本中寻找相同的基因特征。在一项对尿液样本的初步研究中，RNA标记的模式可以将侵袭性癌症与缓慢转移的癌症区分开来，这一点在后来的活检中得到了证实。该团队目前正计划进行更大规模的研究。
莫雷诺说:“签名在某些方面可能有用。”“最终，我们希望能够在手术前提供预后信息，甚至在活检前告诉患者是否真的需要活检。”
复发性癌症在哪里?
如果在手术或放疗后，前列腺癌似乎复发了，根据PSA测试，患者和他的医生可能会有一个大问题:它在哪里?
“如果我们知道敌人在哪里，计划攻击就容易得多，”温希普泌尿科医生彼得·尼赫说。“如果癌症仍然局限于局部，我们可能想尝试挽救性治疗，要么是放疗，要么是手术，然后再进行全身治疗。”
根据最初的治疗方式，前列腺癌通常会在前列腺床(前列腺所在的位置)复发，也可能出现在附近的淋巴结。在晚期病例中，癌症可能扩散到骨骼。
Emory放射科医生和Winship成员David Schuster和放射化学家和Winship成员Mark Goodman一直在开发一种PET(正电子发射断层扫描)成像探头，显示出相当大的潜力，可以检测复发性前列腺癌。
通常在PET成像中，放射性葡萄糖被注射到体内，由于癌细胞喜欢吃甜食，它们会占用大量的放射性示踪剂。但这种示踪剂也出现在尿液中，使前列腺癌的检测工作复杂化，因为前列腺离膀胱很近。相比之下，基于氨基酸的探针18F-FACBC会被前列腺癌细胞吸收，但在尿液中并不多见。
FACBC有其局限性。它也可用于良性前列腺增生或炎症。这意味着它本身在评估原发性前列腺癌时可能没有那么有用，但在复发性癌症中有延长的跟踪记录。
在2011年的一篇文章中，舒斯特尔和他的同事们将FACBC与一种商用探针ProstaScint进行了比较。FACBC在前列腺床外肿瘤检测中表现出较高的敏感性和特异性。Schuster目前正与Winship放射肿瘤学家Ashesh Jani合作，研究FACBC在前列腺切除术后复发性前列腺癌患者放射治疗设计中的益处。
在Jani的研究中，一组患者使用FACBC进行检查，而另一组患者则使用常规成像。问题是使用从FACBC收集的信息来指导放疗是否会比对照组产生更持久的缓解。
大理石台面销售员保罗·雷克坎普(Paul Reckamp)是贾尼研究的参与者之一，他在手机上保存了一份文件，记录了过去几年他的PSA水平。2010年7月，Reckamp在埃默里圣约瑟夫医院接受了根治性前列腺切除术，但一年半后癌症似乎又复发了。FACBC成像证实，癌症出现在附近的淋巴结，而不是其他地方，然后医生可以计划放疗，使他的PSA水平再次下降。
“我对这项研究非常满意，”他说。“它告诉了我和医生我们想知道的事情。”
接下来是新的治疗方法
如果前列腺癌在明确治疗后复发，标准的方法是提供药物，如亮丙林德。这些药物会欺骗睾丸(睾丸素的主要来源)，使其停止产生睾丸素。这旨在帮助抑制前列腺癌细胞的生长，前列腺癌细胞的生长通常依赖于睾丸激素。然而，大多数前列腺癌最终都能找到绕过这一障碍的方法。在描述这种现象时，医生们使用“阉割抵抗”这个术语，尽管激素治疗现在比手术切除睾丸更常见。
“最基本的问题是其他细胞开始制造睾丸激素，比如脂肪细胞、肾上腺细胞或癌细胞本身，”专攻泌尿生殖系统癌症的温希普医学肿瘤学家布拉德利·卡森(Bradley Carthon)说。“这导致了阉割抵抗。”
Carthon和他的病人参加了新的药物测试，如阿比妥龙，enzalutamide和其他基于激素的疗法，以对抗去势抵抗性前列腺癌。这些药物抑制睾丸内外睾丸激素的产生。目前Winship的一项试验试图将阿比特龙与一种新的镭基药物结合起来，这是一种向骨转移患者提供辐射的方法
前列腺癌。Carthon说，这种组合可能比单独使用单一药物治疗对男性疾病有更大的影响。
对于确实患有侵袭性转移性疾病的患者，相对于化疗，何时给予抗睾酮药物是一个活跃的研究领域。另一项被Carthon称为“实践改变”的研究表明，如果睾酮剥夺和化疗同时进行，而不是在出现去势抵抗后等待化疗，这样的患者可以多存活17个月以上。
他说:“这种治疗方式的改变表明，治疗顺序至关重要。”
让免疫系统开始战斗
唤醒患者休眠免疫系统的药物已经改变了肺癌和皮肤癌等其他癌症的治疗方法，但迄今为止，它们在治疗前列腺癌方面还没有取得同样的成功。
温希普研究员海顿·基西克正计划改变这一现状。他正在设计一种针对每个男性前列腺癌患者的个性化免疫疗法。
2010年FDA批准的癌症疫苗Provenge就是这种方法可能起作用的一个例子。使用Provenge，患者的免疫细胞被移除，在蛋白质存在的情况下被刺激前列腺癌细胞叫了PAP，然后回到了尸体旁。一项临床试验显示，Provenge的平均生存期为4个月，但治疗费用和疗效仍存在争议。
Kissick说，Provenge是一个很好的“原理证明”，但免疫系统可能有比PAP更好的目标。基西克正在与桑达和埃默里疫苗中心主任拉菲·艾哈迈德合作，对前列腺癌的基因组进行测序，并为每一种癌症编制一份“表位”列表:免疫系统可能抓住的潜在处理点。基西克设想利用埃默里大学的个性化免疫治疗中心这样的现场处理设施来制造个性化疫苗。
基西克说:“我们认为有可能根据癌症和患者免疫系统的能力量身定制免疫疗法。”
Sanda认为，他和Kissick在2013年发表的研究可以发展成为一种“现成的”前列腺癌免疫疗法。他们确定了一个与T2-ERG突变相对应的表位，存在于大多数前列腺癌他们发现，在前列腺癌患者中存在识别这种表位的免疫细胞，尽管它们不活跃。
Sanda说:“这可能最终不仅成为治疗性疫苗的基础，而且可能成为预防性疫苗。”
