预防衣原体:疫苗对动物产生双重保护作用

沙眼衣原体是一个可怕的敌人。它是最常见的性传播病原体，每年感染超过1亿人。在发展中国家，衣原体感染是可预防失明的主要原因。在世界范围内，它是不孕不育和宫外孕的头号原因。

衣原体感染会引发慢性炎症，在眼睑、卵巢或输卵管等粘膜表面留下疤痕。大多数携带这种细菌的人并不知道它。的女性衣原体更容易感染其他性传播疾病，包括艾滋病毒。

需要一个疫苗对抗衣原体的方法一直都很明确，但自20世纪60年代以来就没有进行过疫苗试验，当时试图用杀死的衣原体免疫来保护人们免受感染，但矛盾的是，这让一些人更加脆弱。

现在哈佛医学院的科学家们报告了在动物身上成功应对这一令人生畏的公共卫生挑战的结果。

产生两波保护

通过模拟人类衣原体感染的小鼠模型，他们破译了50年前可能出现的问题。因此，研究人员创造了一种疫苗，可以产生两波保护性作用免疫细胞需要消除衣原体感染。他们的报告发表在科学．

“这真的是一个非常令人惊讶和兴奋的观察，”Ulrich von Andrian说，他是HMS免疫病理学小爱德华·马林克罗德教授和论文的高级作者。“我们使用这种疫苗试图真正了解一种以前没有很好研究的免疫反应。现在我们的疫苗提供了很好的保护，即使是针对不同的衣原体菌株。”

这项研究代表了与许多科学伙伴的合作科学论文中，著名的有Michael Starnbach, HMS微生物学和免疫学教授，Robert Langer，麻省理工学院David H. Koch生物工程研究所教授，和Omid Farokhzad, HMS布里格姆妇女医院麻醉学副教授。

疫苗的运送和包装被证明是他们取得成就的关键因素，这是基于他们对为什么简单地注射灭活的衣原体会适得其反的洞察。

所有的疫苗都含有病原体的抗原片段，通常与佐剂结合，大多数这些抗原-佐剂混合物被注射到皮肤或肌肉中。

管理的途径很重要。

教育T细胞

疫苗通过淋巴引流系统进入局部淋巴结的“校舍”免疫系统它教导T细胞识别并记住疫苗中含有的抗原是一种威胁。在抗原上添加佐剂是为了引起免疫反应，而不是引起感染。

T细胞从血液中迁移到淋巴结，从组织中接收区域信息，然后将淋巴排出到淋巴结。例如，某些淋巴结会收集附着在你脚趾在海滩上发现的一块玻璃上的细菌的抗原，而如果你喝了变质的牛奶，其他与肠道相关的淋巴结会拉响警报。如果T细胞被抗原激活，它将分裂并分化为效应细胞，这些效应细胞会到达抗原的来源，形成炎症防御并消除感染因子。

疫苗利用了这些免疫细胞在遇到抗原后形成的“记忆”，但如果这些细胞记得注射疫苗的皮肤或肌肉，它们就无法抵御感染身体其他部位(如粘膜表面)的病原体。在衣原体感染的情况下，这意味着眼睛，嘴巴或女性生殖道。

通过鼻粘膜或舌下等粘膜表面注射疫苗，可以将记忆细胞定位于粘膜组织，但这种方法在过去通常效果不佳。疫苗抗原太弱而不能引起感染，当应用于完整的粘膜时也可能不能引起免疫反应。或者，如果它们确实能引起免疫反应，那就是错误的免疫反应:耐受性，这意味着它告诉免疫细胞不要抵抗传染性病原体。

在20世纪60年代进行的试验中，人们通过皮肤或肌肉注射了灭活版本的衣原体疫苗。后来，其中一些人变得非常容易接触衣原体。新的研究表明，宽容可能是罪魁祸首。

增强免疫

一种解决方案是将抗原与一种佐剂(一种涡轮增压器)结合在一起，这会对免疫系统造成威胁。这是有帮助的，但是通过皮肤注射的佐剂通常对粘膜免疫来说太弱了。更糟糕的是，更有效的粘膜佐剂本身可能是有毒的。

von Andrian的团队诱导小鼠对被杀死的衣原体产生耐受，然后询问如何修改被杀死的衣原体以确保免疫反应产生保护而不是耐受，没有有害的佐剂。他们的实验表明，疫苗和佐剂必须紧密结合在一起，以确保它们一起到达目标组织。

进入电荷开关合成辅助纳米颗粒(cSAPs)，它在一个微小的生物可降解球体中含有强大的辅助剂，与沙眼衣原体结合，沙眼衣原体自然携带表面负电荷。为了在caps和灭活衣原体之间形成疫苗结合物，两种疫苗成分在缓冲液中混合在一起。在缓冲液中加入温和的酸后，当纳米颗粒的电荷从负电荷变为正电荷时，cSAP就会与带负电荷的衣原体结合。这项技术是在Farokhzad和Langer的实验室中开发的。

代理在当地

结合物足够小，可以从粘膜部位(例如鼻腔)移动到被抗原呈递免疫细胞吞噬的局部淋巴结。纳米颗粒中的佐剂只有在被抗原呈递细胞摄取后才会变得有活性，然后抗原呈递细胞教育T细胞以两波方式提供对抗衣原体的保护。

冯·安德里安说:“注射了cSAP疫苗的小鼠非常迅速地消除了衣原体，甚至比之前感染后产生自然免疫的小鼠更快地完全清除了衣原体。”

通过粘膜免疫似乎可以刺激T细胞产生两种记忆细胞群。第一波的成员迅速从淋巴结迁移到子宫，成为组织内的记忆细胞，第二波依赖第一波的保护，是在血液中循环的迁移记忆细胞。

在子宫感染时，接种疫苗的小鼠的组织驻留记忆细胞迅速感知到细菌。一旦被激活，它们迅速引发局部炎症反应，刺激第二波循环的招募记忆细胞．他们一起清除了感染。

高风险，低风险

风险很高，不仅仅是因为衣原体感染带来的疾病负担。因为疫苗是给健康人注射的，所以风险必须很低才能被接受。

冯·安德里安说:“除非你能解释为什么50年前可能会有这种自相矛盾的效果，以及为什么我们相信用目前的配方不会观察到这种自相矛盾的效果，否则很难说服任何人尝试你的疫苗。”“我认为我们可以为这两个问题提供合理的答案。”

von Andrian称这项研究是多学科合作的一个例子，促进了对生物学的理解，并发现了药物和疫苗开发的新范式。在这种情况下，新的cSAP技术是他们进行研究的关键。

这篇论文的共同第一作者亚历山大·拉多维克-莫雷诺(Aleksandar radovicc - moreno)最近提出了利用依赖于ph的电荷转换将纳米载体结合到细菌上的想法，他是兰格实验室的一名研究生，与法鲁克扎德共同指导。Farokhzad和Langer的实验室在应用这项技术来设计caps方面都至关重要，这是该研究的免疫实验中首次使用。

同样，Starnbach的实验室在衣原体免疫学方面工作了多年，他提供了研究中使用的工具、技术和定量分析方法。

研究人员正在积极寻求他们的新疫苗的临床转化。为此，波士顿地区由Farokhzad、Langer和von Andrian创立的生物技术公司Selecta Biosciences已经获得了cSAP技术的许可。Selecta没有参与或参与这项研究，但它获得了该疫苗方法的知识产权许可。