研究发现,破坏细胞“动力源”会导致肿瘤生长
![Disrupting the function of the mitochondria (panels on right) made cells highly invasive compared to control cells. 宾夕法尼亚大学的研究发现,破坏细胞“动力源”可以导致肿瘤生长](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2015/disruptingce.jpg)
癌细胞无视正常细胞所遵守的规则。它们可以不间断地分裂,侵入远处的组织,并以不正常的速度消耗葡萄糖。
现在,宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)研究人员的一项研究表明,线粒体存在缺陷细胞在从正常到癌变的转变过程中起着关键作用。当宾夕法尼亚大学的科学家们破坏线粒体的一个关键成分时正常细胞呈现出癌细胞的特征。
该研究发表在该杂志上致癌基因由宾夕法尼亚大学动物医学院生物医学科学系的Harriet Ellison Woodward生物化学教授Narayan G. Avadhani实验室的成员领导,并与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院胃肠病学部门的Hiroshi Nakagawa实验室合作。阿瓦德哈尼实验室的研究人员萨蒂什·斯里尼瓦桑(Satish Srinivasan)是第一作者。宾夕法尼亚大学兽医学院的Manti Guha、Dawei Dong和Gordon Ruthel以及宾夕法尼亚大学医学院的Kelly A. Whelan,以及日本鹿儿岛大学的Yasuto Uchikado和Shoji Natsugoe也做出了贡献。
1924年,德国生物学家奥托·海因里希·沃伯格观察到癌细胞消耗葡萄糖的速度比正常细胞要快,而且它们的“基粒”也有缺陷,即现在被称为线粒体的细胞器。他假设线粒体缺陷导致了细胞产生能量的过程中出现的问题氧化磷酸化这些缺陷导致细胞癌变。
阿瓦德哈尼说:“瓦伯格假说的第一部分坚定地支持了大多数增殖肿瘤表现出高度依赖葡萄糖作为能量来源,它们会释放大量乳酸。”“但第二部分,即线粒体功能缺陷导致细胞致瘤,一直备受争议。”
为了检验华宝假设的第二部分是否正确,宾夕法尼亚大学领导的研究小组采取了细胞系研究人员利用RNA分子抑制线粒体细胞色素氧化酶C (CcO)部分成分的表达,CcO是参与氧化磷酸化的一种关键酶。CcO利用氧气生成水,并建立一个用于合成ATP的跨膜电位,ATP是人体细胞用来提供能量的分子。
生物学家观察到,仅干扰细胞色素氧化酶C的一个蛋白质亚单位,就会导致线粒体和细胞本身发生重大变化。
“这些细胞显示了癌细胞的所有特征,”Avadhani说。
它们的新陈代谢发生了变化,变得更加依赖葡萄糖,并减少了ATP的合成。它们没有进行氧化磷酸化,而是主要转向糖酵解,这是一种在癌细胞中常见的低效的制造ATP的方式。
这些细胞失去了接触抑制,增强了入侵远处组织的能力,这两种“特征”都是癌症细胞,”Avadhani指出。当它们在3D培养基中生长时,带有被破坏的线粒体的细胞形成了类似于肿瘤的大型、长寿的群体。这种3D培养基与体内肿瘤生长的自然环境非常相似。
研究人员还沉默了已经致瘤的乳腺癌和食管癌细胞系中的细胞色素氧化酶C亚单位。
斯里尼瓦桑说:“我们发现这些细胞变得更具侵袭性,增强了它们的恶性潜能。”
最后,宾夕法尼亚大学的研究小组观察了来自人类患者的实际肿瘤,发现肿瘤中最常见的缺氧区域含有有缺陷的细胞色素氧化酶。
Avadhani说:“这个结果不能告诉我们这是肿瘤的原因还是结果,但我们的细胞系统清楚地表明,线粒体功能障碍是肿瘤发生的驱动力。”
研究人员观察到干扰CcO会引发线粒体向细胞核激活应激信号,类似于“SOS”提醒细胞有问题。阿瓦德哈尼和他的同事们之前在线粒体DNA耗尽的细胞中发现了类似的通路,线粒体DNA枯竭也与癌症有关。
基于这些发现,Avadhani和他的实验室成员将研究抑制线粒体应激信号通路的成分是否可能是预防癌症进展的策略。
Avadhani说:“我们正在瞄准信号通路,开发许多小分子和抗体。”“如果你阻断了信号,希望这些细胞不会进入所谓的致癌模式,而是会直接死亡。”
此外,他们还指出,寻找细胞色素氧化酶C的缺陷可能是癌症筛查的生物标志物。
进一步探索
用户评论