基因治疗恢复在聋哑手术中的听力

利用基因治疗，波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员已经恢复了与突然形式的耳聋的老鼠的听力。他们的工作，于7月8日在线发布科学翻译医学，可以为因遗传突变引起的听力损失的人们铺平基因治疗方法。

“我们的基因治疗议定书尚未为临床试验做好准备 - 我们需要调整它更多 - 但在不太遥远的未来，我们认为可以为人类的治疗用途开发，“杰弗里·霍尔特，博士说，这是一个科学家Department of Otolaryngology and F.M. Kirby Neurobiology Center at Boston Children's and an associate professor of Otolaryngology at Harvard Medical School.

已知有超过70种不同的基因突变会导致耳聋。霍尔特和第一作者查尔斯·阿斯丘以及瑞士洛桑École Polytechnique Fédérale de Lausanne的同事们研究了一种名为TMC1的基因。他们选择TMC1是因为它是遗传性耳聋的常见原因，占病例的4%到8%，并且编码一种在耳聋中起核心作用的蛋白质听力，帮助将声音转换为前往大脑的电信号。

研究人员在两种类型的突变小鼠中测试了基因治疗。一种类型的TMC1基因完全删除，是人类隐性TMC1突变的良好模型：TMC1的两个突变拷贝的儿童深刻的听力损失从一个非常年轻的时候，通常在2年大约左右。

另一种称为贝多芬的小鼠具有特异性TMC1突变 - 单个氨基酸的变化 - 是TMC1相关耳聋的主要形式的良好模型。在这种形式，比隐性形式不太常见，单一的突变拷贝会导致儿童逐渐开始左右10至15年。

为了递送健康的基因，该团队将其插入称为腺相关病毒1，或AAV1的工程病毒以及启动子 - 一种遗传序列，该遗传序列仅在称为毛细胞的内耳的某些感官细胞中转变基因。然后它们将基因的AAV1注入内耳，具有以下发现：

• 在隐性耳聋模型中，TMC1的基因治疗恢复了感觉毛孔对声音做出反应——产生可测量的电流——同时也恢复了脑干听觉部分的活动。
• 最重要的是，失聪小鼠恢复了听力。为了测试听力，研究人员把老鼠放在一个“惊吓箱”里，让它们发出刺耳的声音。“TMC1基因突变的小鼠只是呆在那里，但通过基因治疗，它们跳得和正常小鼠一样高，”霍尔特说。(他们跳起来的力量是通过他们下面地板上的一块板来测量的;它可以在80分贝左右的声音中检测到。)
• 在显性耳聋模型中，使用相关基因TMC2的基因治疗在细胞和大脑水平上是成功的，并且在惊吓测试中部分成功地恢复了实际听力。

即将进行临床试验

AAV1被认为是安全的病毒载体，并且已经用于人类基因治疗试验，用于失明，心脏病，肌营养不良和其他条件。研究人员筛选了各种类型的AAV和各种类型的启动子，以选择最佳性能的组合。他们计划进一步优化他们的协议，并遵循他们对待的小鼠，看看它们是否保留了比已经观察到的两个月的听力。

最终，HOLT希望与波士顿儿童耳鼻喉科和其他地方的临床医生合作，在5至10年内开始临床试验TMC1基因治疗。

“由于TMC1的隐性形式引起的深刻听力损失的当前疗法是助听器，这通常不起作用，并且顽固的植入植物，”波士顿遗传听力损失的专家Margaret Kenna，MPR说熟悉这项工作的儿童医院。“耳蜗植入物很棒，但您自己的听证会在频率范围内更好，听听声音，音乐和背景噪音的细微差别，并弄清楚声音来自哪个方向。任何可能稳定或改善本土听力的方向休假真的很令人兴奋，并会促进孩子学习和使用口语的能力。“

HOLT认为，其他形式的遗传耳聋也可用于相同的基因治疗策略。总的来说，严重到深刻听力损失在两只耳朵中，每1000个活产出来会影响1到3。

霍尔特说:“我可以想象耳聋患者的基因组被测序，并在他们的耳朵里注射量身定制的、精确的药物治疗来恢复听力。”

声音传感器：TMC如何工作

Holt的团队于2013年显示，TMC1和相关蛋白质TMC2对于听证会至关重要，结束了科学家的严格30年的搜索。内耳中的感觉毛细胞含有称为MicroVilli的微小突起，每个突起各自具有由TMC1和TMC2蛋白形成的尖端的通道。当声波清洗微流动时，它们会唤醒并机械刺激导致通道打开。这允许钙进入细胞，产生向大脑行进的电信号，并最终转换为听力。

尽管该通道由TMC1或TMC2组成，但TMC1基因的突变足以导致耳聋。然而，Holt的研究也表明，TMC2基因治疗可以弥补功能性TMC1基因的缺失，在隐性耳聋模型中恢复听力，在显性耳聋模型中恢复部分听力。

“这是基础科学如何导致临床疗法的一个很好的例子，”霍尔特说。

“成功基因治疗的影响是深刻的，我们很高兴与本研究计划相关联，”Bertarelli Foundation的联合主席，研究的主要资助者Ernesto Bertarelli说。“这些发现标志着我们理解的方式，最终可能会挑战人类的耳聋的负担。结果是对研究团队的巨大奉献精神以及他们带来越来越近的科学的承诺的结果。对现实世界的应用。“

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