基因组测序揭示了罕见的Aicardi综合征
随着我的收件箱塞满了关于人类基因组测序数量的越来越多的更新，以及下一代测序的时间和成本不断下降，我发现自己越来越频繁地点击删除。相反，我被那些小故事所吸引，那些可能只会影响到少数人的渐进式启示。
几周前，一项研究发表在研究眼科学和视觉科学引起了我的注意。凤凰城翻译基因组研究所(TGen)的研究人员利用外显子组和基因组测序来探索一种我从未听说过的疾病的起源，结果令人惊讶。
Aicardi综合征是一种儿童神经发育障碍。三个主要症状是:
- “婴儿痉挛症”。这些症状可能在出生前就开始了，也可能在发展到癫痫之后
- 缺乏的胼胝体是连接左右脑的神经纤维束
- “脉络膜视网膜腔隙”，在视网膜的照片上看起来像白色的坑
所有受影响的儿童都有眼睛异常，但只有一部分有大脑表现。脑成像显示了一系列的异常，包括回旋太厚或太薄，囊肿，增大的空间(脑室)和一般的不对称。儿童往往发育迟缓，智力残疾，小手小，脊柱侧弯，肠胃问题和不寻常的面部特征。
法国神经学家Jean Aicardi在1965年首次描述了这种综合症。全世界只有大约4000名儿童患有此病，美国约有900名，几乎都是女孩;一些报告描述了XXY (Klinefelter)综合征的影响男孩。它们有额外的X染色体。
对Aicardi综合征起源的最可能的解释是，根据它所影响的对象，是X染色体上一个基因的显性突变。在这种罕见的遗传模式中，缺少第二个X的男孩受到的影响要比女孩严重得多。如果男孩存活下来，他们的症状可能比女孩严重得多，甚至可能没有被认为患有相同的综合征。
与x染色体相关的显性条件非常罕见，因为男性无法将其遗传下去(他已经死了)，而女性很可能因身体受损而无法生育。因此，病例反映了一种新出现的突变，或“从头开始”。这种情况是遗传的，但不是遗传的。
有报道称，有两个男孩的XY男性染色体是正常的，TGen的研究人员对此很感兴趣。可能不是X基因导致Aicardi综合征吗?X的作用是根据女孩的占优势情况推断出来的，而不是通过识别特定的负责基因。因此，研究人员对10个亲子三人组进行了测序，以寻找候选对象基因。也许常染色体上的基因会影响X染色体上基因的表达。
一个孩子的一个名为TEAD1的基因发生了新生突变。这代表着Tea结构域，它是河马信号转导途径的一部分。TEAD1增强了参与细胞周期和凋亡的几个基因的表达。它在海马体中高度表达(这两只河马和它是我最喜欢的哺乳动物这一事实之间没有联系)。
进一步的实验表明，TEAD1符合作为一个候选基因至少在某些Aicardi综合症的病例中是如此，尽管它并不在通常用于匹配突变与表型的数据库中。但它与一种眼病有关，即Sveinsson脉络膜视网膜萎缩。外显子组和基因组测序使我们能够把我们不知道的情况联系起来。
最令人惊讶的是TEAD1并不在X染色体上;它在11号染色体上。这对基于临床检查，脑成像和眼科证据的诊断有一定的影响。一些基因测试被用来排除Dandy Walker综合征、胼胝体发育不全、神经元迁移障碍和其他一些疾病。
作者之一、TGen神经行为研究中心主任Matt Huentelman博士总结道:
“我们的发现表明，该领域可能需要重新审视这种疾病的诊断/表型。也许有一些男性患者被贴上了“错误”的标签，或者根本没有被贴上这种疾病的标签，仅仅是因为他们的性别不适合被诊断为Aicardi。或者Aicardi在男性患者中可能看起来相似但不同。对我来说，另一个重要的信息是，对于一种被认为很容易表型/诊断的疾病，我们看到了广泛的表型特征，目前没有重叠的基因。”
找到一个候选基因是一个巨大的进步。它不仅可以改进诊断，而且了解该基因的功能可以揭示病理机制——至少对某些病例来说是这样。这可以激发药物的发现，也许还有其他治疗方法，比如基因或细胞疗法，甚至可以确定药物的用途。
本文由公共科学图书馆博客转载:blogs.plos.org。
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