研究人员阐明氮氧化物蛋白质在肝脏疾病的关键作用
圣地亚哥加州大学的研究人员医学院的演示了两个信号之间的直接连接蛋白和肝纤维化瘢痕过程潜在的慢性肝病,12主要的死亡原因在美国。
发现进一步相信当前制药努力创建新的治疗糖尿病肾病,肝纤维化和其他进步的纤维化和炎症性疾病,根据阻断这两个分子,这两个成员的NADPH氧化酶(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(NOX)家族的蛋白质。
这项研究在线发表在《华尔街日报》7月29日《公共科学图书馆•综合》。
“科研界一直致力于识别核心介质纤维化作为潜在药物靶点,”大卫·a·布伦纳说,医学博士,副校长对健康科学,加州大学圣地亚哥分校医学院的院长和高级该论文的作者之一。”,这项研究中,我们验证NOX1和NOX4为核心介质的肝纤维化和制定循序渐进的细胞通路,导致这种疾病。”
肝纤维化每年杀死了成千上万的美国人,是造成慢性肝损伤的结果等代理乙肝和丙肝病毒,酒鬼肝脏疾病和不含酒精的脂肪肝。条件是通过广泛疤痕肝组织和器官的进步无法执行其功能。这些包括过滤血液中的毒素,帮助食物消化和其他重要的身体活动。肝纤维化的发展肝癌。通常情况下,唯一的治疗晚期肝纤维化是一个器官移植。
在他们的研究中,研究人员探索可能的联系NOX1 NOX4和活化的肝星状细胞(hsc),已知的关键球员在肝脏瘢痕。
“我们想确定NOX1以及NOX4信号是否直接参与引发肝星状细胞的激活,”布伦纳说。
肝星状细胞通常作为维生素A在肝脏的静态存储单元。然而,一旦激活,另一个名为myofibroblasts的细胞类型的肝星状细胞获取特征,具有丰富的生产细胞外基质蛋白如胶原蛋白。这些蛋白质积累疤痕组织,呈现逐步器官功能失调。
布伦纳说,氮氧化物的家庭是跨膜蛋白,产生活性氧(ROS)氧气。这是正常的细胞信号的一部分,扮演一个角色在不同的生理功能。然而,在一些疾病,氮氧化物活动过载,导致高水平的ROS生产和氧化应激,从而推动疾病过程。在肝脏疾病,过量的活性氧引发的肝星状细胞的激活,进而造成损害肝脏组织。
测试的重要性氮氧化物在此过程中,研究人员在小鼠专门培育缺乏NOX1和NOX4蛋白质。当研究人员使用肝毒素,导致小鼠肝纤维化,他们发现小鼠缺乏NOX1或NOX4明显降低肝损伤,炎症和疤痕,肝纤维化的主要特征。研究人员将这一结果与正常老鼠,氮氧化物蛋白质,和发现这些老鼠做开发后肝纤维化肝毒素。
研究者还演示了氮氧化物的参与通过证明老鼠缺乏氮蛋白质有更少的肝星状细胞在肝脏肝毒素暴露。此外,他们发现人类肝硬化肝脏有更多的NOX1和NOX4蛋白质比正常肝脏。
“通过使用各种方法,我们验证NOX1和NOX4肝纤维化的关键中介角色,包括直接活化肝星状细胞,”布伦纳说。
与2012年的一项研究的发现是由布伦纳和他的实验室,与GKT137831评估治疗肝纤维化的效果——NOX1/4抑制剂由Genkyotex SA的日内瓦,瑞士。复合现在在二期临床试验正在探索糖尿病肾病和其他纤维化疾病。布伦纳的2012年的研究中,在肝纤维化小鼠模型,发现治疗GKT137831氮氧化物抑制剂抑制ROS生产和HSC激活和纤维化基因表达减少。“这显示了强大的潜在使用氮抑制剂作为这种毁灭性疾病的有效治疗,”布伦纳说。
进一步探索
用户评论