单个基因的突变基础脆弱性两个无关的类型的感染

当基因错误会削弱孩子的免疫力,否则没有威胁的微生物可以感染,有时杀死。在7月9日发表的工作科学洛克菲勒大学的研究人员和他们的同事们发现一个令人惊讶的情况下,单个基因的突变使儿童更容易受到两种截然不同的疾病:加重,但治疗真菌感染,以及侵入性和潜在的致命的细菌疾病。

过去20年来,洛克菲勒的Jean-Laurent Casanova,教授,圣吉尔斯实验室负责人人类遗传学和传染病,霍华德•休斯医学研究所研究员和高级主治医生在洛克菲勒大学医院,寻求识别基因错误负责选择易受某些感染,包括那些由所谓的分枝杆菌引起的,一群负责众所周知的疾病,如结核病病原体。

在这种情况下,他们发现的突变样本从一个病人,一个巴勒斯坦的孩子,与疾病引起的肺结核活疫苗似乎没有意义。这些缺陷、免疫基因称为RORC,以前联系在实验小鼠感染慢性真菌感染。跟进工作,包括样本其他孩子在同一个家庭,和其他人在智利和沙特阿拉伯,证实,然而,RORC缺陷也有责任对分枝杆菌疾病造成的肺结核疫苗在六个孩子和肺结核的经纪人本身在另一个。

“多年来,我的实验室发现,先天免疫系统的生产中的错误信号分子,或细胞因子,称为interferon-γ特别损害防御相对无害的类型的分枝杆菌,如现场结核病疫苗,”卡萨诺瓦说。“我们的实验表明,突变RORC引起免疫系统内的多个问题,包括干扰interferon-γ的生产,为抵御分枝杆菌是至关重要的。”

而最引人注目的这一组的成员包括微生物负责结核病和麻风病,其他分枝杆菌弱的威胁。继承问题interferon-γ使患者容易受到这种后者,包括生活杆菌卡介苗(BCG)用于接种预防结核病的疫苗。

事实上,对于那些携带罕见的遗传缺陷,卡介苗可以引起严重的,甚至是致命的疾病。卡萨诺瓦与来自世界各地的医生收集样本病人患有BCG和其他分枝杆菌感染。他的实验室然后搜索这些病人的基因序列突变负责这个漏洞。

巴勒斯坦的孩子,在检查的基因组的第一作者,Satoshi Okada,然后在实验室的一个博士后,现在儿科助理教授广岛大学生物医学与健康科学研究生院,发现这个孩子把两个突变RORC的副本。ob体育开户网址RORC已知控制细胞因子的生产被称为interleukin-17 T细胞,这很重要,老鼠和人类对酵母宿主防御称为念珠菌,感染皮肤、指甲和粘膜。事实上,实验室先前表明先天性interleukin-17免疫力是慢性念珠菌感染的基础。工作在老鼠身上发现这种现象发生的原因:被RORC编码的蛋白质有助于控制interleukin-17-producing T细胞的发展。

“RORC突变似乎解释孩子的画眉,口腔真菌感染,但我怀疑,这可能是与卡介苗感染,最终导致她的死亡。然而,在两个孩子在她的大家庭简约相似的感染,我发现套RORC突变,强烈建议连接到疾病,”冈田克也说。

了解疾病的遗传学,重要的是要注意,巴勒斯坦儿童父母是近亲。这样的父母让他们的孩子在一个较高的风险之间的关系两个相同的基因缺陷基因的继承,因此,患有极其罕见的疾病。

RORC之间的联系和分枝杆菌基因组的漏洞被确认一个智利和沙特的三个孩子,还近亲婚姻的后代患有类似疾病的组合。冈田克也着手做分子实验来评估RORC缺陷产生的突变蛋白基因。第一作者,珍妮特拟人化,博士后在实验室里,后来在这工作,并试图将这些分子变化与疾病病人的漏洞。合作者在澳大利亚,瑞士,和波士顿的实验。

在这些新的实验中,研究人员证实,RORC突变患者中发现生产interleukin-17能力显著下降。interferon-γ他们也固定下来的连接,因此,分枝杆菌病。

“当看着RORC变异的免疫效应,我们发现各种各样的问题,这些活动的高潮出现在T细胞损伤的能力interferon-γ分枝杆菌,”拟人化。“尽管我们还不知道这是如何发生的细节,很明显,RORC在免疫反应中扮演着关键角色这些细菌。”

“虽然念珠菌感染与抗真菌药物可以治疗,分枝杆菌病可危及患者生命。我们的结果表明,遭受分枝杆菌感染的患者由于RORC突变可以用interferon-γ-a潜在拯救生命的干预措施,”卡萨诺瓦说。“发现RORC有助于控制这两种细胞因子的发展,interleukin-17 interferon-γ,我们揭示了一个惊人的双重角色RORC感染人类免疫。”