应激蛋白质可能是对哮喘新治疗的关键

研究者发现了精确的分子步骤，使免疫细胞涉及某些形式的哮喘和过敏，以在体内发育和生存。Weill Cornell Medical College的调查结果揭示了一种新的途径，科学家们可以用于为慢性肺障碍制定更有效的治疗和治疗。

超过12人的美国人受到哮喘的影响，这种疾病的特征在于对通常无害的物质如花粉或霉菌的症状。科学家们以前发现过多的免疫细胞这有助于抵御寄生虫和感染的身体，称为嗜酸性粒细胞，以某种形式的哮喘和过敏反应涉及。但很少是熟知嗜酸性粒细胞如何发展和生存的。

在他们的研究中，7月6日出版自然免疫学，调查人员发现由两种蛋白质形成的信号通路，这些蛋白质可以帮助细胞存活压力条件，也在嗜酸性粒细胞发育中发挥着关键作用。当调查人员改变其中任何一种蛋白质的功能时，但不是其他蛋白质粒细胞细胞类型，经过过度的压力并且完全灭绝，表明该途径可以作为对当前哮喘疗法不良的患者的新治疗目标。

“我们的研究结果表明，单独的细胞类型，特别是嗜酸性粒细胞，解释和管理压力，以鲜明的方式，”威尔康尔州的博士后研究员博士博士。“如果我们扰乱响应应力的能力，嗜酸性粒细胞等敏感细胞会消失。可以利用这些微妙的差异来开发哮喘和嗜酸性白血病等疾病的新疗法。”

嗜酸性粒细胞属于一组称为粒细胞的细胞，在迁移到血液之前在骨髓中发展。在早期的发展阶段，这些细胞产生大量对生存至关重要的蛋白质，以及后来响应于免疫触发的毒性蛋白质，例如细菌或病毒。激烈的爆发蛋白质生产在正常生物过程中，将菌株放在称为内质网的细胞结构上，这在蛋白质合成和运输中起着至关重要的作用。如果ER被这种应变不堪重负，则该电池进入称为ER应力的状态。

响应于ER应激，称为IS1α的蛋白质有助于产生称为XBP1的第二蛋白质的高活性形式，这反过来调节涉及细胞应激反应的各种基因的活性。该信号传导途径通过增强ER的蛋白质合成能力来减少ER应激并防止细胞死亡，同时降低整体蛋白质产生。

“因为XBP1支持在整个生活中产生大量蛋白质的某些成熟细胞类型的存活，我们怀疑XBP1也可能帮助嗜酸性粒细胞等细胞应对开发期间的蛋白质产生的强烈爆发，”Laurie H博士表示。吉米雀，斯蒂芬和Suzanne Weiss Dean的威尔康奈尔医学院。

为了支持这个想法，研究小组发现，在逐渐发育阶段产生越来越多的蛋白质时，IRE1α/ XBP1途径变得越来越活跃。此外，缺乏XBP1的遗传修饰的小鼠在骨髓，脾脏和血液中完全缺乏嗜酸性粒细胞，而其他粒细胞未受影响。

“到目前为止，XBP1是我们知识的唯一转录因素，以区分嗜酸性粒细胞的发展与其他粒细胞的发展，”Glimcher博士说。“这表明细胞生物学过程的微妙差异提供了先前未被过的手柄，用于微调不同类型的粒细胞的生产。”

嗜酸性粒细胞的XBP1的损失也改变了对ER应激反应至关重要的基因的活性，导致不正确的蛋白质的积累，大量的ER肿胀和严重的颗粒功能障碍。没有XBP1，研究人员发现，开发嗜酸性粒细胞经历过多的压力。这通过阻断称为GATA1的分子停止了它们的分化，这确保了年轻的嗜酸性粒细胞精加工成成人嗜酸性粒细胞。研究人员发现，压力过多，而且没有足够的gata1最终杀死了嗜酸性粒细胞。研究结果表明，ER健康对嗜酸性粒细胞发育和生存至关重要，突出了IS1α/ XBP1途径作为各种嗜酸性粒细胞介导的疾病的潜在治疗靶标。

研究人员目前正在测试实验XBP1或IRE1α抑制剂是否可以有效治疗哮喘和嗜酸性粒细胞白血病。

“我们现在知道正常嗜酸性粒细胞发育需要XBP1，但我们需要弄清楚嗜酸性粒细胞介导的呼吸道疾病和癌症也依赖于这条路，”Bettigole博士说。“如果这些疾病依赖于嗜酸性粒细胞，则阻塞IS1A或XBP1与药物将是一个令人兴奋的新治疗策略。”

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