靶向治疗表明脑肿瘤髓母细胞瘤的亚型有效性

根据圣裘德儿童研究医院的研究，还用于治疗晚期皮肤癌的靶向疗法对成人脑肿瘤髓质母细胞瘤的最常见亚型进行有效。

这种名为vismodegib的药物旨在阻断超音hedgehog基因(SHH)信号通路中的一种关键蛋白质。该通路在胎儿发育时期通常是活跃的，但在约30%的成神经管细胞瘤肿瘤中，包括约60%的成人肿瘤和25%的儿童肿瘤中，该通路被不恰当地打开。

Medulloblastoma在头骨底部的小脑中发育，涉及四个不同的亚型，每个亚型不同遗传改变。在美国，每年有多达400名儿童和青少年被诊断出患有这种肿瘤，这使它成为最常见的恶性肿瘤儿科脑肿瘤。Medulloblastoma在成人中不太常见，他们每年占新鉴定的患者的约三分之一。

正如预期的那样，只有SHH亚型的患者才能回应VISMODEGIB;然而，研究人员还报告说，该药物对亚型中的所有肿瘤没有普遍效力。该研究结果本月在线发布于印刷品之前临床肿瘤学杂志。

"While it was disappointing that not all medulloblastoma patients with the SHH subtype will benefit, for the right patients these results mark the beginning of a new era of targeted therapy for treatment of this tumor," said first and corresponding author Giles Robinson, M.D., an assistant member of the St. Jude Department of Oncology. "The findings also highlight the importance of ongoing research to identify the genetic alterations that define who the right patients are and help identify those most likely to benefit from this drug as well as those for whom different therapy is needed."

VISMODEGIB于2012年获得联邦批准，以治疗具有先进基底细胞癌的成人。圣裘德科学家的临床前研究有助于在Medulloblastoma患者中设定药物试验的阶段。这种儿科脑肿瘤联盟研究涉及第II期临床试验，其中包括31只成人和12名患有先进的Medulloblastoma。参与者均有髓质细胞瘤，在用手术，辐射和组合化疗的标准治疗后持续或恢复。

在四名研究参与者(包括三名成年人)接受vismodegib治疗后，肿瘤缩小或完全消失了8周或更长时间。在13例SHH成神经管细胞瘤患者(41%)中，在vismodegib治疗期间，疾病稳定，肿瘤停止生长长达17个月。

这一发现导致该药物被列入圣犹大临床试验，用于新诊断的3至22岁儿童成神经管细胞瘤患者。SHH成神经管细胞瘤患者接受vismodegib维持治疗。

这项研究中对患者肿瘤进行了详细的分子分析，证实了SHH通路中基因改变的位置有助于预测vismodegib敏感性的科学建议，这一建议迄今尚未得到系统评估。该药物被设计用于抑制SHH通路中的关键蛋白——平滑蛋白。vismodegib敏感肿瘤的特征是PTCH1等基因的改变，该基因先于SHH通路平滑的编码基因。

研究人员还鉴定了其他遗传改变，特别是在肿瘤抑制基因P53中，与药物对ShH Medulloblastoma的有限有效相关。

“这意味着所有Sonic Hedgehog medulloblastoma的完全遗传剖面都需要识别将从Vismodegib中受益的患者和其他治疗候选人的患者，”罗宾逊说。

他说，这种分析也将有助于研究人员制定组合疗法，以克服或避免Vismodegib阻力。

“对本研究中的Vismodegib的肿瘤反应是短暂的，可能是由于耐药性的发展，”罗宾逊说。“这些肿瘤还含有其他有靶突变的发现表明了几种可能的组合疗法，这可能会增加对Vismodegib和战斗耐药性的敏感性。”

SHH患者的整体生存medulloblastoma.是70%，但对于那些复发性疾病的人来说前景黯淡。此外，目前的治疗往往涉及重大的终身副作用，影响幸存者完成教育和独立生活的能力。“最大的希望是靶向治疗将帮助更多耐心长期副作用更少，”罗宾逊说。

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