联合治疗可能对最常见的卵巢癌更有效
高级别浆液性卵巢癌通常对化疗药物卡铂反应良好，但为什么治疗后如此频繁地复发一直是一个医学谜。
现在，加州大学洛杉矶分校的一组研究人员发现了一个子集肿瘤细胞它们不会产生蛋白质CA125，这是一种用于检测癌症的生物标志物卵巢癌它具有增强的修复DNA和抵抗程序性细胞死亡的能力，这使得细胞能够逃避药物并存活足够长的时间来重新生长原始肿瘤。
该研究的第一作者、加州大学洛杉矶分校G.O.发现实验室(G.O. Discovery Lab)的高级科学家迪安娜·简森(Deanna Janzen)说，正是这种再生能力和它们对卡铂治疗的抵抗力让这些细胞变得如此危险。
这项研究发表在8月3日的同行评审期刊上自然通讯，表明配对的化疗一种实验性药物消除了被认为是导致肿瘤再生的致命细胞群。
这项研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校的妇科癌症外科医生Sanaz Memarzadeh博士说，这种名为birinapant的药物通过恢复细胞凋亡或程序性细胞死亡，使ca125阴性细胞对化疗敏感。
与单独使用任何一种疗法相比，联合化疗和birinapant在人类卵巢癌实验室模型中显著提高了无病生存期。这表明靶向ca125阴性细胞可能会改善这些高级别浆液性癌症的预后，这是卵巢癌最常见的亚型，Memarzadeh说，她也是加州大学洛杉矶分校的妇产科副教授和G.O.发现实验室的主任。这是至关重要的，因为尽管有标准治疗，癌症仍有80%至85%的患者复发。
科学家们此前曾假设，有一群细胞是无法用手术后化疗的传统治疗方法触及的，但他们大多无法识别这些细胞。
惊人的发现
“我们发现这些细胞就像小定时炸弹，躲避化疗，然后开始肿瘤生长，”Memarzadeh说。“我们认为，通过分离ca125阴性肿瘤细胞，我们已经发现了卡铂耐药的高级浆液性卵巢癌细胞的储存库。”
在为期五年的研究中，研究小组首先分析了来自加州大学洛杉矶分校患者的卵巢肿瘤。Janzen说，大多数组成肿瘤的细胞都是CA125阳性，但研究人员发现一小部分细胞是阴性的，并专注于这些细胞。研究小组想知道ca125阴性细胞是否与ca125阳性细胞生长相同。结果令人担忧。
Janzen说:“ca125阴性细胞的生长速度是ca125阳性细胞的700倍。”“这两种细胞群具有如此不同的生长潜力，这非常引人注目。但更值得注意的是，ca125阴性细胞显然对通常用于治疗浆液性癌症的药物具有耐药性。”
Memarzadeh也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心和Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员，他同意这一观点。
“作为一名医生，这对我来说太可怕了，”她说。“化疗药物杀死了ca125阳性细胞，留下了具有再生肿瘤能力的细胞。”
最广泛用于检测浆液性癌症复发的检测方法是测量CA125水平。因此，Memarzadeh说，该测试完全忽略了缓慢重新生长的肿瘤细胞，这些细胞是ca125阴性的。
一旦研究人员分离出ca125阴性细胞，他们就与加州大学洛杉矶分校的合作者合作，分析这些细胞中表达的基因。他们发现了这些细胞快速修复化疗造成的DNA损伤的能力，并发现了细胞的“抗死亡”蛋白。由于这两种保护机制，杀死ca125阳性细胞的DNA损伤对ca125阴性细胞不起作用。
“这些细胞的反应就像头发对化疗的反应一样，”Janzen说。“治疗损害了大多数患者的毛细胞导致头发脱落。但是负责毛发生长的细胞继续存活，所以治疗停止后毛发会重新生长。同样，大多数肿瘤细胞在铂治疗后死亡，但ca125阴性细胞存活下来，并在治疗停止后成为肿瘤再生长的来源。好消息是，我们发现一种小分子药物正在癌症测试中，它可以激活细胞凋亡，我们决定在联合治疗中测试它。”
计划进一步研究
展望未来，Memarzadeh和她的团队计划对肿瘤中抗死亡蛋白水平较高的女性进行联合治疗的临床试验。她估计，大约50%患有卵巢癌的女性患有这种类型的肿瘤，她们有资格参加这项试验，在开始前需要大约200万美元的慈善资金。
研究人员还在50%抗死亡蛋白水平不高的患者中寻找其他潜在的药物靶点，以及除了CA125之外的生物标志物，可用于筛查卵巢癌。
梅马扎德说:“我们在手术方面做得非常出色，尽可能多地剥离我们能看到的肿瘤，然后我们进行标准的化疗，但癌症仍然复发。”“我认为我们的研究有助于解释为什么会发生这种情况。如果这种药物组合被证明有效，我们可能会改善这种致命疾病的治疗结果。我认为这是完全可行的。”
卵巢癌占女性癌症死亡人数的5%，比任何其他妇科癌症的死亡率都要高。今年将有约2.1万名美国女性被诊断出卵巢癌，超过1.4万人将死于这种疾病。
“这项研究提供了证据，ca125阴性的高级浆液卵巢癌细胞具有茎状特性，天生耐铂。这种肿瘤亚群的从头铂耐药可以解释为什么这些癌症在一线铂基化疗后不断复发。”“在这里有希望的临床前结果的基础上，改善这种致命恶性肿瘤的结果可以通过简单地补充现有的治疗方法来实现，这些治疗方法对大多数肿瘤细胞有效，对ca125阴性细胞敏感细胞卡铂。”
