肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的神经元断裂机制堆积如山
一个健康的运动神经元需要将其受损的成分从神经-肌肉连接一路运输回脊髓中的细胞体。如果不能，有缺陷的成分就会堆积起来，细胞就会生病和死亡。美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS)的研究人员已经了解了导致ALS的超氧化物歧化酶1 (SOD1)基因突变如何导致细胞积累受损物质。这项研究发表在该杂志上神经元这为治疗这种家族性肌萎缩性侧索硬化症提供了一个潜在的靶点。
超过1.2万名美国人患有肌萎缩性侧索硬化症(渐冻症)，其中大约5- 10%的人从父母那里遗传了基因突变。这些家族性肌萎缩性侧索硬化症的病例通常是由编码SOD1的基因突变引起的，SOD1是一种位于神经元的重要酶线粒体即细胞的能量产生结构。这种突变会导致死亡运动神经元控制病人的肌肉，导致渐进性瘫痪。
“大脑中大约90%的能量是由线粒体产生的，”NINDS科学家、该研究的资深作者盛祖航博士说。“如果线粒体不健康，它们产生能量的效率就会降低;它们还会释放有害的化学物质，称为活性氧，导致细胞死亡。因此，线粒体损伤会导致神经退行性变。”
在健康的神经元中，被称为晚期核内体的存储容器收集受损的线粒体和各种破坏性化学物质。然后，一种称为动力蛋白的运动蛋白将核内体运输到称为溶酶体的结构中，溶酶体利用化学物质分解核内体。盛博士的团队发现，在SOD1突变的神经细胞中，这一关键过程存在缺陷，因为SOD1突变会干扰一种名为snapin的关键分子，该分子将核内体与动力蛋白马达蛋白挂钩。
“Snapin作为一个适配器，将动力蛋白连接到核内体进行运输，”盛博士说。“如果你阻断了snapin的功能，核内体就会被卡住，溶酶体就会失去破坏受损线粒体的能力。”
盛博士和他的同事们在经过改造后的小鼠身上进行了实验，这些小鼠的SOD1基因发生了ALS突变。通过光学显微镜和电子显微镜，该研究的共同第一作者谢玉祥博士观察到突变动物运动神经纤维中受损线粒体的积聚。这种积累甚至出现在明显症状出现之前的疾病早期阶段。
“SOD1突变小鼠是我们对ALS研究得最好的模型，”盛博士说。“其效果与人类患者的症状非常相似。”
Snapin通过称为动力蛋白中间链(DIC)的蛋白质部分将动力蛋白连接到核内体上。在脊髓盛博士的团队从受影响小鼠的运动神经元中发现，改变后的SOD1与DIC结合，并阻止snapin这样做。在疾病的早期，无症状阶段，增加这些神经元中snapin的数量纠正了这个问题，减少了有缺陷的线粒体的积累。这有助于运动神经元存活更长时间，并略微延长了动物的寿命。它还减缓了运动协调能力的丧失，在具有SOD1突变的动物中，随着运动神经元的死亡，运动协调能力会恶化。
“我们提供了一个新的机制链接，解释了为什么突变的SOD1会损害核内体的运输，”盛博士说。“这可以为未来发展早期治疗干预提供一个细胞靶点，当时运动神经元可能仍然可用。”
盛博士的研究是渐冻症研究领域中首次检测运动神经元内核体转运的研究，这些运动神经元取自成年小鼠模型，而非小鼠胚胎。该研究的另一位第一作者，周兵博士，进行了这项技术上具有挑战性的创新，因为成人运动神经元是研究像渐冻症这样的疾病的更好模型，这些疾病的症状在成年期出现。
“通过使用小鼠模型的成年运动神经元，我们发现了这种传输缺陷，”盛博士说。“这个模型可能不仅对研究ALS有用，而且对研究其他导致神经退行性疾病的成人发病疾病也有用。”
