新型朊病毒可引起、传播神经退行性变

多系统萎缩(MSA)是一种与帕金森病相似的神经退行性疾病，是由一种新发现的朊病毒引起的，类似于无法治愈的进行性脑部疾病如克雅氏病(CJD)所涉及的错误折叠蛋白质，根据加州大学旧金山分校的科学家领导的两篇新研究论文。

这一发现为目前尚无治愈方法的MSA提供了新的治疗方法，但也引起了与MSA组织接触的临床医生或科学家的潜在担忧。

新的发现标志着人类的首次发现疾病自20世纪60年代美国国立卫生研究院的研究表明人类大脑组织感染了CJD的黑猩猩会将神经退行性疾病传染给黑猩猩。

直到1982年，UCSF的医学博士斯坦利·普鲁西纳(Stanley Prusiner)才分离出一种在绵羊身上发现的名为痒病的相关疾病的病原体，并将其定性为朊病毒，即“感染性蛋白”。于是他认定也是这样朊蛋白导致牛的海绵状脑病(BSE)，或“疯牛病”，以及随后食用了被疯牛病污染的牛肉或其他组织的人的所谓“变异”CJD。

起初，简单的蛋白质可以复制和传播疾病的想法被科学界驳回，因为现代生物学的原则认为只有病毒和细菌等活微生物才能传播疾病。但随后普鲁士纳和其他人的工作导致了对朊病毒如何在分子水平上发挥作用的理解。普鲁士纳是加州大学旧金山分校神经学教授和神经退行性疾病研究所(IND)所长，1997年因这项工作被授予诺贝尔生理学或医学奖。朊病毒研究人员此后提出，类似的错误折叠蛋白质可能导致更常见的神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。

“现在我们已经最终证明了一种新型朊病毒导致MSA，”UCSF的Kurt Giles博士说，他是神经学副教授，IND研究员和两项新研究中的第二项的资深作者。“这是我们在沙子上的记号。”

有时，与杰基尔博士和海德先生相比，普鲁士纳确定的导致CJD的原始朊病毒蛋白，即PrP，可以以两种形式存在:一种是无害的，另一种是致命的。危险的、错误折叠的PrP朊病毒会附着在附近的其他PrP分子上，导致它们失去正常形状，并引发连锁反应，导致整个大脑产生粘性的、不溶性的斑块，杀死细胞，导致cjd感染的大脑呈现典型的“海绵状”外观。

在新的研究论文中，发表于2015年8月17日和8月31日美国国家科学院院刊，普西纳，Giles，博士后研究员Amanda Woerman博士和一个国际团队的同事报告说，一种被称为α -突触核蛋白的错误折叠版本似乎以类似的方式将MSA从患病的人类脑组织传递给小鼠和人类细胞培养物。

MSA于1960年首次被描述，是一种进行性神经退行性疾病，罕见但比CJD更常见:每年50岁以上的10万人中有3人患有MSA。它的早期症状可能被误认为是帕金森氏症，包括运动和平衡问题，以及膀胱控制、血压调节和其他由自主神经系统控制的功能丧失。与帕金森患者不同，MSA患者通常在诊断后活10到20年，通常在5到10年内死亡，并且对用于治疗帕金森症状的药物或深部脑刺激没有反应。

与帕金森病一样，MSA的神经退行性变伴随着脑细胞内α -突触核蛋白团块的积聚。MSA和PD都可以在没有病史的家族中零星出现，但一些遗传形式与α -突触核蛋白基因突变有关。虽然机制尚不完全清楚，但研究人员认为，这些突变使正常蛋白质容易错误折叠成传染性朊病毒。其他因素，如细胞压力和衰老过程也被认为更容易导致错误折叠。

这项新工作起源于2013年普鲁士纳实验室进行的实验，实验表明，来自两名MSA患者的脑组织样本能够将疾病传播给帕金森病的小鼠模型，表达一种突变的人类α -突触核蛋白基因。为了证实这一发现，普鲁士纳和他的同事扩大了这个实验，包括来自三大洲的组织库的十几个MSA受害者的组织样本:波士顿的马萨诸塞州阿尔茨海默氏病研究中心，伦敦帝国理工学院的帕金森英国脑库，以及澳大利亚的悉尼脑库。

结果是相同的:当暴露于人类MSA组织时，小鼠出现了神经退行性变。此外，研究小组发现，受感染小鼠的大脑含有异常高水平的不溶性人类α -突触核蛋白，受感染的小鼠脑组织本身可以将疾病传播给其他小鼠。

α -突触核蛋白朊病毒可以传播MSA的发现引起了公众对涉及接触神经退行性疾病患者脑组织的治疗和研究的关注，因为杀死微生物的标准消毒技术并不能消除引起CJD的PrP朊病毒。MSA中的α -突触核蛋白朊病毒是否也面临同样的挑战仍有待确定。

作者写道，临床医生和研究人员在处理MSA和其他神经退行性疾病患者的组织时应该采用更严格的安全协议，他们认为其中许多疾病也可能是由朊病毒引起的。例如，MSA最初通常被诊断为帕金森病，通常用深部脑刺激治疗。如果重复使用脑深部刺激设备，这种疾病可能会传染给其他患者。

“你不能杀死蛋白质，”贾尔斯说。“而且它可以紧紧地粘在不锈钢上，即使手术器械已经清洗干净了。”因此，他说，“我们提倡采取预防措施。人们的寿命越来越长，可能会接受更多的脑部手术。可能还有未确诊的神经退行性疾病如果它们是由朊病毒引起的，这意味着感染可能是一个真正的担忧。”

研究人员强调，与受污染牛肉引起疯牛病的危险不同，在专门的医疗或研究环境之外，MSA朊病毒没有明显的感染风险。

在两组中较早的那个PNAS在本月发表的论文中，沃尔曼领导的一个研究小组开发了一种利用人类细胞培养来检测朊病毒传播的快速新方法。研究小组证明，人类MSA组织只需4天就能感染带有α -突触核蛋白突变的培养细胞，而这种疾病传播到小鼠模型需要120天。

“研究神经退行性变的挑战在于它是一种衰老疾病，”沃尔夫说。“你必须让老鼠模型发展这么长时间，以至于治疗方法的研究进展非常缓慢。现在，通过这些细胞模型，我们可以测试如何以在动物身上不可行的速度灭活α -突触核蛋白聚集物。”