研究人员揭示了一种常见的突变如何导致神经退行性疾病

研究人员已经确定了肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)中最常见的基因突变是如何破坏正常细胞功能的，提供了可能推动这些脑疾病的针对性治疗的研究成果。来自圣犹大儿童研究医院和马萨诸塞大学医学院(UMMS)的科学家们领导了这项研究，研究结果发表在今天的科学杂志上自然。

研究人员报告的证据表明，突变干扰了rna和蛋白质进出细胞核的运动。组装新蛋白质的指令被编码在细胞核中的DNA中。RNA将这些信息带出细胞核到细胞质中，在细胞质中形成蛋白质。这一发现揭示了最常见的基因突变肌萎缩侧索硬化症和FTD阻断了这种信息传递，为大脑和脊髓中的神经元退化和死亡创造了条件。

研究结果是在4年后公布的突变在C9ORF72基因中被发现并确定为肌萎缩性脊髓侧索硬化症(又称卢伽雷氏病)最常见的遗传原因。同一基因的突变也会导致FTD，另一种神经退行性疾病，包括行为和个性的改变以及运动功能的问题。然而，到目前为止，这种突变是如何扰乱细胞功能的还不清楚。

“C9ORF72是目前最常见的基因突变与ALS和FTD相关的缺陷,所以了解突变导致疾病是非常重要的开发治疗停止或逆转大脑和脊髓神经元的死亡的病人,“共同通讯作者保罗·泰勒说,医学博士,博士,圣犹达细胞和分子生物学系主任，霍华德休斯医学研究所研究员。这种疗法是非常必要的，因为目前还没有证明可以停止或逆转这种疾病的疗法。大多数患者在确诊后五年内死亡。”

共同通讯作者、UMMS神经学教授Fen-Biao Gao博士补充说:“将一个简单的果蝇模型与ALS和FTD患者捐赠的细胞实验相结合，对于发现C9ORF72突变的疾病机制至关重要。”

今年将有大约5600名美国居民被确诊为ALS。90%或以上的患者没有这种疾病的家族史。在这些ALS患者中，C9ORF72突变占4% - 6%，在有ALS家族史的患者中，C9ORF72突变占25% - 40%。将在相同数量的个人中确定对外依托性发展。

C9ORF72基因通常包含一个短的DNA序列，重复次数不超过20次。然而，在突变基因中，这个序列——ggggcc——被扩展并异常重复了数十或数千次。由此产生的RNA反映了这种重复，并可能导致形状异常的RNA和蛋白质损害细胞。

为了确定重复是如何影响细胞的，联合第一作者、圣裘德的科学家布莱恩·弗莱鲍姆博士开发了一种果蝇模型，用于人类神经退行性疾病FTD和ALS，其中包括C9ORF72的扩展重复。重复58次的果蝇比正常次数的果蝇症状更严重。

孟菲斯和伍斯特的研究人员。,then divided up the work and screened more than 80 percent of the mutant fly genome to track the consequences of the C9ORF72 repetitions.

通过依次敲除每个基因的一个副本，研究人员确定了18个修饰基因，这些基因的缺失会导致症状的缓解或恶化。这18个基因都参与了核运输系统。一些基因编码的蛋白质是核孔复合体的一部分;其他则是协调从细胞核输出RNA和输入细胞核正常运作所需蛋白质的机制的一部分。

对C9ORF72突变患者产生的神经元进行检查，发现细胞核内有RNA的积累。当研究人员比较细胞核内外的RNA浓度时，他们发现突变患者的神经元的RNA密度比没有突变的患者高35%左右。这项研究包括了五名C9ORF72突变患者和三名未突变患者产生的神经元。这种突变对来自相同患者的皮肤成纤维细胞的RNA浓度没有类似的影响。这表明C9ORF72突变造成的损害仅限于脑细胞。

“虽然研究仍在继续确定为什么新发现的缺陷对神经元有毒，但这项研究揭示了我们需要在治疗中逆转的关键缺陷，例如通过敲除或沉默。突变基因泰勒的研究重点是减少与神经疾病相关的死亡和残疾。

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