2015年8月5日

科学家发现了防止痣变成黑色素瘤的关键遗传因素

痣是一种良性肿瘤，几乎每个成年人的皮肤上都有。多年来，科学家们已经知道BRAF基因的突变使它们开始生长，但直到现在还不知道它们为什么会停止生长。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员已经确定了一种主要的遗传因素，使痣保持正常的不癌变、不生长状态。这项研究首次于今年夏天发表在该杂志的网络版上癌症的发现．

宾夕法尼亚大学皮肤病学助理教授、资深作者Todd W. Ridky医学博士说:“BRAF突变刺激了痣的初始生长，也刺激了肿瘤抑制蛋白p15的产生，最终成为进一步细胞分裂的有力制动器。”“正是这种细胞分裂最终允许从正常的痣转变为黑素瘤．当摩尔细胞失去p15刹车时，细胞就会重新开始分裂，并发展成癌症。”

在他们的研究中，Ridky和他的同事们开发了一种新的人类黑色素瘤模型，使用组织工程制作含有去除p15的人类鼹鼠细胞的皮肤移植物。当与已知对黑色素瘤发展很重要的其他突变结合，并移植到小鼠体内时，p15缺失细胞发展成黑色素瘤。

Ridky实验室的研究专家、主要作者Andrew McNeal说:“这种模型组织具有医学意义，因为它们使用了活皮肤三维环境中自然产生的人类鼹鼠细胞，这使得详细的功能研究成为可能——该领域以前没有这样的实验系统。”

鼹鼠是如何出生的

痣和黑素瘤都起源于皮肤内产生黑色素的细胞(黑素细胞)。十多年前，科学家们就已经知道，一种特殊的突变导致了大部分良性痣和恶性黑色素瘤的异常生长。这种突变发生在一种叫做BRAF的细胞生长基因中，导致BRAF处于“永远开启”的状态，不断促进细胞分裂。

然而，在痣中，细胞增殖通常在黑素细胞簇达到几毫米(或大约铅笔橡皮擦的大小)后停止。Ridky说:“尽管有BRAF活动，为什么痣停止生长一直是该领域的一个长期问题。”为了回答这个问题，Ridky和同事们研究了直接从患者的正常良性痣中分离出来的痣细胞，并将它们与从正常(非痣)皮肤中分离出来的黑素细胞进行了比较。痣黑素细胞中p15的含量是正常皮肤黑素细胞的140倍。

研究人员比较了来自先前良性痣的患者黑色素瘤细胞，发现在痣组织中p15水平普遍较高，而在黑色素瘤中p15水平非常低或无法检测到。这表明p15对于保持正常的痣处于良性状态很重要，任何随后的p15缺失都会促进向黑色素瘤的转变。Ridky和他的团队表明，驱动摩尔生长的BRAF过度激活也会导致摩尔细胞分泌一种称为TGF-β的信号分子，而TGF-β反过来又向摩尔细胞发出信号，使其产生p15。这些发现可能解释了一个奇怪的事实，即大多数痣必须达到至少几毫米的直径才会停止生长——TGFB必须先积聚到足够的水平，而少量的痣细胞收集并不能导致痣中足够的TGFB产生而停止生长细胞分裂．

一个被忽视的因素

Ridky说，到目前为止，p15的重要性在很大程度上被低估了，因为许多研究人员认为，肿瘤抑制蛋白， p16在痣中起主要的生长抑制作用。p16基因在核DNA中与p15基因在物理上很接近，存在于痣中，也在黑色素瘤和许多其他癌症中丢失。虽然这两种肿瘤抑制因子通常共同作用以抑制痣细胞增殖，但Ridky和他的团队发现证据表明p15具有独特的功能。例如，将p15插入正常细胞足以完全阻止增殖，而插入p16只会减慢增殖。