科学家发现一种控制营养素癌细胞增殖的途径

在Sanford Burnham Prebys医学发现研究所（SBP）的新研究中，研究人员已经确定了一种调节MTORC1的新型激酶梯级，该蛋白质复合物涉及控制癌细胞生长以应对营养素的反应。该研究，发表在细胞报告，提供了对mTORC1激活控制的进一步了解，并突出了几个新的潜在药物靶点，用于治疗与mTORC1解除管制有关的人类病理。

“我们已经发现磷酸化P62，MTORC1复合物中的蛋白质是激活MTORC1响应于氨基酸的临界事件，该环境提示，该环境提示表示存在足够的营养素以确保细胞生长Maria Diaz-Meco博士说，她是该论文的资深作者，也是SBP细胞死亡和生存网络项目的教授。“严格调控mTORC1活化对正常细胞生长和稳态至关重要。当这个过程与营养状态信号分离时，它可以促进多种病理过程的进展。”

它是做什么的?

雷帕霉素是一种最初用于预防免疫抑制的药物，其针对哺乳动物的靶点是mTOR。mTOR是控制包括癌症在内的细胞增殖最关键的蛋白质之一。几十年来，科学家们一直在研究mTOR，以彻底了解它是如何精确地调节这种影响新陈代谢、生长、蛋白质和细胞器再循环(自噬)、增殖和生存的必要细胞功能。

MTOR基因产生一种形成两个不同复合物，MTORC1和MTORC2的一种蛋白质。MTORC1响应营养可用性和增长线索，当激活（磷酸化）时，导致增加蛋白质合成和细胞增殖。相比之下，MTORC2似乎仅响应胰岛素等生长因子，并且对于整体而言更为重要细胞生存。

mTOR作为药理靶点

mTOR涉及的范围和病理条件导致了广泛的努力来开发这一重要的激酶抑制剂。事实上，现在有一些FDA批准的mTOR抑制剂，主要是雷帕霉素及其类似物，可用于治疗某些癌症、器官移植、冠状动脉再狭窄和类风湿性关节炎。然而，由于许多药物是mTORC1和mTORC2的双重抑制剂，而且mTORC2参与维持细胞存活，这些药物可能会产生不必要的、往往危及生命的副作用。因此，科学家们正加紧努力，进一步了解mTORC1信号的启动和控制，以开发新的、更特异性、毒性更低的专门针对这一通路的药物。

“集体，我们已经表明，Mekk3是氨基酸感测级联的主要激酶，其包括MEK3 / 6和P38-DELTA，以及驱动P62磷酸化，这是MTORC1激活响应营养素的关键步骤，”豪尔赫说Moscat，Ph.D.，SBP的NCI指定癌症中心基础研究论文和基础研究副主任。“这些激酶，MEK3 / 6，P38-DELTA和MEKK3中的每一个代表一种可以选择性地调节MTORC1活性的潜在目标，而不会抑制MTORC2潜在地治疗许多人类疾病。”

这个怎么运作

研究表明，p62通过一个级联磷酸化，包括三个串联激酶:MEKK3、MEK3/6和p38-delta。后者在癌症发生时直接使p62磷酸化细胞感觉它们有养分可以生长。反过来，p62协调组件的绑定以创建mTORC1信号复合体。

该研究包括在前列腺癌标本中对MEKK3，P38-DELTA和P62进行分析，发现这些蛋白质的水平在具有高气口分数（GS7-10）的侵蚀性肿瘤中更高度表达，支持调查结果的相关性前列腺瘤瘤。

“我们的研究不仅鉴定了P62磷酸化作为引发信号，但阐明了所涉及的蛋白质和激酶的级联，”Diaz-Meco说。“重要的是，由于我们知道激酶可以抑制小分子，我们的发现可能导致新的药物，该药物专门针对MTORC1激活途径，可能通过与MTORC2的药物相互作用来避免不需要的副作用。

“我们已经鉴定了Mekk3抑制剂，并正常与筛选小分子文库并行开发这些化合物，该化合物与SBP的Conrad Prebys Centuics的MeK3 / 6和P38-Delta的抑制剂。”

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