“阿凡达”揭示了晚期结直肠治疗中药物反应的新基因来源

由约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心的研究人员和来自都灵大学的同事领导的研究小组，将人类肿瘤移植到小鼠体内，发现了与晚期结直肠癌耐药性和敏感性相关的6个基因的新突变。

该研究，总结了9月30日自然研究人员说，这一发现可能解释了为什么一些患者对一类称为表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的抗癌药物有持久的反应。EGFR抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗是目前最常用的治疗晚期的靶向疗法结直肠癌。

肿瘤移植小鼠被称为“阿凡达”，因为它们可以作为人类实验的替身，将人类肿瘤组织的小块植入它们的体内。它们有可能给科学家提供一个机会，在一个更接近人类患者肿瘤的环境中研究个体肿瘤的遗传学和治疗反应。

In their new analysis of 129 colorectal mouse avatars, along with 55 other human tumor samples, Victor Velculescu, M.D., Ph.D., and his colleagues identified all known genetic mutations linked to EGFR inhibitor resistance, they report, while also uncovering new mechanisms of response to this therapy.

该研究在复制早期调查结果的同时也取得了成功，同时还揭示了对EGFR抑制的新作用机制，表明，约翰霍普金斯大学学校肿瘤学教授的Velculescu说，阿凡达可以在开发个体化治疗方面发挥重要作用。基梅尔癌中心癌症生物学计划的医学与联合主任。他们可能还可用于帮助制药公司更快地测试新的癌症疗法和疗法的组合。

Velculescu说:“这项研究表明，化身可以提供一种系统的方法来评估人类癌症的靶向治疗，并将这些反应与潜在的基因组学联系起来。”“阿凡达的成功治疗可能会指导针对个别患者的新疗法，并有助于药物开发。”

Kimmel Cancer Center Research CoRikoPapp，Ph.D.这项研究的作者表示，阿凡达为科学家提供了一种方法，了解基因上不同的肿瘤如何应对特定治疗，而无需人为试验并发症。“来自临床试验的肿瘤样本的挑战是，这些患者的患者均受多种疗法治疗，”她解释道。“因此，难以知道患者的响应是否与临床试验中正在测试的治疗无关，或者是否正在响应另一种干预。”

Velculescu, Papp和同事们的研究被认为是第一个全面的，大规模的肿瘤移植基因分析，他们说。在使用EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗阿华后，科学家发现了ERBB2(4种肿瘤)、EGFR(1种肿瘤)、FGFR1和PDGFRA(各4种肿瘤)和MAP2K1(1种肿瘤)基因先前未知的突变，这些突变似乎使这些肿瘤从治疗开始就对西妥昔单抗产生耐药性。

研究小组表示，他们发现两名患者EGFR的遗传变化，帮助肿瘤在先前用西妥昔单抗治疗后获得抗性。

Papp说，发现使结直肠癌对西妥昔单抗更敏感的IRS2突变是一个令人惊讶的发现。在7例(10%)的肿瘤中，使用西妥昔单抗治疗时，IRS2基因的改变与肿瘤稳定或缩小有关。

“虽然有许多已知的抵抗机制，但在这项研究之前没有任何已知的敏感机制，”PAPP解释道。“似乎只有少数少数患者对这种抗EGFR治疗有长期反应，而且这种基因可能是他们所做的原因之一。”

PAPP补充说，需要大规模的临床试验来了解IRS2是否可能是用于确定患者是否会对西妥昔单抗治疗响应的良好标记。

研究人员发现，超过三分之二的化身的头像具有遗传突变，可能会用现有药物治疗。他们测试了EGFR抑制剂和其他靶向抗性基因的其他药物的组合肿瘤在每种情况下，在每种情况下发现组合处理在抑制肿瘤生长时优于单一药物。

Velculescu说，这种类型的测试可以指导临床医生寻找特定的药物组合来治疗患者的独特癌症。“现在的情况是，有如此多的潜在药物组合和如此多的基因变化，很难设计传统的临床试验来测试它们，”他说。“但最终，这可能是你希望能够快速查找的信息，将个别患者的基因组剖面与敏感或耐药癌症收集的遗传数据进行比较，并利用这些信息来帮助指导治疗。”

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