2015年9月17日

癌症不睡觉:Myc致癌基因扰乱癌细胞的生物钟和代谢

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania)的研究小组发现，Myc是一种致癌基因，它会扰乱癌细胞正常的24小时内部节律和代谢途径。来自艾布拉姆森癌症中心的博士后研究员Brian Altman博士和博士生Annie Hsieh，都来自资深作者Chi Van Dang(医学博士，博士，主任)的实验室，研究与癌症细胞相关的生物钟蛋白。

研究人员发现，MYC可能通过与维持这些日常周期的关键基因的启动子区域混杂结合而影响昼夜节律和代谢。共同第一作者Altman和Hsieh, Dang和同事本周在网上报告了他们的结果细胞代谢在印刷版之前。

“我们的数据表明，由于在叫做Rev-Erbα的另一个时钟蛋白中的上调，Myc驱动的癌症具有改变的昼夜振荡，并且这些Myc癌症可能是计时疗法的好候选者，”Altman说。“这项工作与研究一起研究细胞新陈代谢和癌症计时疗法 - 如果细胞不必“休息”，他们可能一直复制，根本没有休息。“癌症计时疗法基于当天的正确治疗时间来减少副作用杀戮时正常细胞癌症细胞。

了解这些基本机制应导致更好的癌症治疗策略，减少副作用和提高效率“Hsieh说。

研究小组发现MYC是一种双重作用的蛋白质。除了它的作用代谢途径，Myc还通过刺激增加的Rev-Erbα活性直接在其肿瘤抑制作用中的阻尼BMA1。基本上Myc抑制了抑制器-BMAL1。

在当前的论文中，了解到MYC，一种通过与BMAL1的结合位点相同的位点结合基因组的转录因子，该团队假设，异常的MYC表达通过解除癌症细胞中昼夜节律网络的组成部分扰乱了时钟。

他们发现，Myc的Derogation表达通过直接诱导RampenErbα抑制BMA1的表达和振荡来扰乱细胞系中的分子时钟。更重要的是，通过抑制Rev-Erbα的表达，可以部分地抵押MICC表达癌细胞中断的昼夜振荡。

此外，较高的rev - erba α表达或较低的BMAL1表达都预示着人类神经母细胞瘤患者的临床预后较差，这是由来自费城儿童医院和德国科隆大学的公开的患者生存数据所确定的。他们比较了740名患者的肿瘤基因表达(两项研究的结合)和总的患者生存率，以得出这些相关性。此外，神经母细胞瘤细胞系中BMAL1的重新表达抑制了它们的复制能力。MYC还深刻地改变了葡萄糖代谢的振荡，扰乱了谷氨酰胺的消耗，这两种细胞必需的代谢分子。

“我们认为有些癌细胞的代谢物会振荡，有些则不会，但我们没有进行测试，”阿尔特曼回忆说。为了解决这些问题，Dang、Altman和Hsieh与宾夕法尼亚大学的同事、药理学研究助理教授Aalim Weljie博士合作，使用骨肉瘤癌细胞系研究MYC和癌细胞代谢的相互作用。该细胞系中的葡萄糖通路正常振荡。然而，当MYC增加时，振荡消失，葡萄糖以非常高的速率被吸收。

“这让我们更好地理解癌细胞如何以及为什么有效地劫持细胞的能量机制，以保持快速复制，”谢说。知道癌细胞有一个不同的代谢谱，研究小组推测这可以告知什么时候治疗癌症——什么时候治疗正常细胞安静 - 降低毒性，同时提高对始终唤醒癌细胞的功效。