研究人员的这一发现是了解耐药黑色素瘤的里程碑

在过去的几年中，新的治疗方法开始逆转转移性黑色素瘤的趋势，改善甚至挽救了无数患有这种致命疾病的人的生命。

其中一种新的治疗方法，突变靶向治疗扰乱了遗传突变的影响，这些突变发生在所有患有转移性黑素瘤的一半中。虽然治疗一直很有希望，但其持续的挑战是，对于许多患者来说，癌症几个月或几年后可能对治疗产生抗药性。当这种情况发生时，癌症就会复发，通常比原来的黑色素瘤更具侵袭性。

加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心(UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center)成员罗杰·罗博士(Roger Lo)领导的一项为期三年的新研究，可能是追踪癌症在强效药物作用下如何变化的探索中的一个里程碑。Lo说，这些发现可能会导致早期发现耐药肿瘤细胞的方法，以及在治疗一开始就抑制耐药性的新疗法。

Lo和他的团队调查了其中的原因转移性黑色素瘤演变成更恶性和更耐治疗。这种疗法瞄准的癌症突变发生在一种名为BRAF的基因中。BRAF基因的突变开启了一种叫做MAP激酶途径的主要癌症生长开关。

与范德比尔特-英格拉姆癌症中心的医生合作，Lo进行了研究耐药性通过分析患者接受治疗前和疾病复发时的黑色素瘤肿瘤样本。科学家们还在人体之外复制了这一过程，通过从患者肿瘤中培养黑色素瘤细胞系，并使其适应阻断MAP激酶途径的药物，来模拟耐药性。

研究人员在早期工作中意识到，他们不能仅通过分析基因突变就完全解释病人开始治疗后肿瘤改变行为的方式。因此，他们使用了两种技术:基因组学(可以同时检测大量基因突变)和表观基因组学(可以检测肿瘤内基因活动的所有变化)。

多亏了过去几年里救命的免疫疗法的发展，科学家们现在知道肿瘤内部的免疫细胞在控制癌细胞的生长中起着关键作用。

“只有癌症细胞而不是肿瘤内部的免疫细胞，会积累基因突变，”罗教授说。“单靠突变分析并不能告诉我们肿瘤内免疫细胞的状态，以及当黑色素瘤对治疗产生耐药性时它们的变化状态。”

研究人员通过跟踪基因活性水平，对进入患者肿瘤进入患者肿瘤的免疫细胞的见解。

Lo和他的团队惊讶地发现，表观基因组的改变可以解释很多肿瘤细胞行为的改变，它们起源于一种叫做CpG甲基化的基因活性调节机制。他们还发现，黑色素瘤DNA的表观遗传修饰(打开或关闭基因)的模式变化非常普遍，可能比基因突变更常见。他们得出结论，黑色素瘤的基因组和表观基因组进化解释了治疗耐药性的发展。

研究人员还发现，在抗肿瘤免疫细胞减少和减弱的同时，耐药性可能会增加，这意味着在一些患者中，黑色素瘤可能会对MAP激酶靶向治疗和利用丰富的免疫疗法缓慢产生耐药性免疫细胞在肿瘤内部释放它们的抗肿瘤活性。

在之前的研究中，罗和同样是琼森癌症中心(Jonsson Cancer Center)成员、论文合著者安东尼·里巴斯(Antoni Ribas)博士利用基因组研究揭示了导致对MAP激酶靶向治疗产生耐药性的基因突变。

新增病例超过7万例黑素瘤将会有超过9000人死于这种疾病。Lo说，他希望这些发现将促进基于表观遗传学或基因表达和免疫目标的药物开发和临床研究，并结合突变靶向疗法。该研究将由该杂志在线发表细胞9月10日。

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