新的药物可以阻止耐药儿童肿瘤的生长

斯坦福大学的科学家们说，目前的药物可能对治疗儿童最常见的脑肿瘤——髓母细胞瘤不再起作用，但可以用一种新的方法来针对这种肿瘤。

发表在杂志上的一项研究eLife斯科特(Matthew P. Scott)教授领导的研究小组在患有脑瘤的老鼠身上测试了一种名为罗氟司特(rofluilast)的药物，这种药物对目前使用的药物Vismodegib有耐药性。罗氟司特通常用于治疗炎性肺部疾病。从治疗的第一天起，它就显著抑制了肿瘤的生长。不出所料，Vismodegib没有产生任何效果。

Roflumilast已经批准了FDA批准，因此患者很容易获得。但是，它也会导致副作用，因此需要进一步的研究来找到减少它们的方法，或开发其他药物来避免这个问题。

该研究的第一作者葛学才博士说:“我们需要Vismodegib以外的新药，因为目前对成神经管细胞瘤的治疗有严重的副作用，只治愈了约三分之二的患者，并给接受治疗的患者留下了持久的伤害。”

一些出生缺陷和肿瘤是由胚胎生长过程中细胞间的交流方式异常引起的。Hedgehog信号通路是细胞间的通信系统，对动物胚胎中许多组织和器官的正常生长至关重要。

在其他作用中，Hedgehog信号蛋白刺激某些类型的前体细胞在发育中的小脑(大脑的后下部)成熟为神经元之前的增殖。当编码Hedgehog信号系统组成部分的基因因突变而受损时，细胞可能认为它们收到了生长刺激信号，但实际上并没有。这导致生长失控，并导致广泛的肿瘤，包括最常见的成神经管细胞瘤恶性脑瘤在孩子。

最常见的人类癌症，皮肤基底细胞癌，也是由于Hedgehog信号失控，可用Vismodegib治疗。然而，这些肿瘤，比如脑瘤，会发生进一步的变异，从而对这种药物产生抗药性。

在成神经管细胞瘤中，癌细胞不断突变，所以即使是最初可以用Vismodegib治疗的癌症也会选择性地失去敏感细胞，而突变的抗性细胞最终会增殖并接管。Vismodegib以Hedgehog信号通路中的一种特殊分子为靶点，抑制细胞分裂。在目前的研究中，科学家们发现了一种重要的新方式来调节对Hedgehog信号的反应。这可能为治疗提供一个新的靶点。

他们发现一种名为Semaphorin 3的蛋白质可以增强对Hedgehog基因信号的反应。在成神经管细胞瘤中发现信号素3水平升高。他们认为，阻断信号素3的作用可以抑制对Hedgehog基因的反应，从而抑制细胞分裂。

信号素3激活一种叫做PDE4D的酶。科学家们通过一种名为罗氟司特的药物来抑制PDE4D肿瘤的生长这是由于Hedgehog基因信号传递失去控制而产生的。由于罗氟司特影响的过程独立于Vismodegib影响的过程，因此它对Vismodegib耐药肿瘤有效。

罗氟司特已经被用于治疗慢性阻塞性肺疾病。它和其他PDE4D抑制剂也在临床试验中，以改善认知和心理障碍，包括记忆丧失。然而，它们有严重的副作用，如抑郁和体重减轻。

“我们的研究表明，优先使用PDE4D抑制剂，也许与其他药物结合，作为一个有前途的治疗毁灭性和潜在致命的童年脑部肿瘤葛博士说。

PDE4D抑制剂也可以有效治疗更常见的癌症，如基底细胞癌Hedgehog基因信号的损伤也会引起这种反应。

---

---