研究表明基因在皮肤和器官发育中起着重要作用
![Immunofluorescence of skin differentiation markers for basal keratinocytes. Credit: Russ Carstens, M.D., Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; <I>eLife</I> 宾夕法尼亚大学的研究证明了基因在皮肤和器官发育中的重要作用](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2015/pennstudydem.jpg)
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania)的一项新研究表明,敲除一个或两个关键的调控基因会导致小鼠兔唇、皮肤屏障缺陷和许多其他发育问题。这表明,这些分子途径的异常可能是许多目前尚未得到充分理解的出生缺陷的基础。这两个密切相关的调控基因在哺乳动物的正常发育过程中都很活跃,它们控制着基因产生的rna如何连接在一起,形成编码蛋白的最终版本,这个过程被称为选择性剪接。
这项研究发表在本周的eLife,涉及基因Esrp1和Esrp2由于其在发育和癌症中的显著作用,成为近年来研究的重点。
医学(肾电解质和高血压科)和遗传学副教授Russ P. Carstens医学博士说:“很明显,这些基因在面部、皮肤和器官发育中扮演着许多重要的角色,我们才刚刚开始对它们进行分类。”
2009年,卡斯登斯和他的同事首次发现了Esrp1和Esrp2,它们是替代剪接的分子开关,在这种剪接中,基因DNA编码的初始RNA转录本被切割,然后以不同的排列方式重新组合在一起。选择性剪接影响大多数哺乳动物的基因,并有效地使从同一基因产生不同的蛋白质变体(称为异构体)。
产生哪种蛋白质亚型取决于细胞类型和其他生理环境。Esrp1和Esrp2在形成皮肤、肠道和肺内层以及身体其他组织的上皮细胞中特别活跃。在这些细胞中,Esrp1和Esrp2蛋白强化了数百种不同基因的上皮特异性剪接异构体,Carstens和他的团队自2009年以来的研究已经证明了这一点。
更重要的是,研究人员在两年前发现,抑制Esrp活性有助于实现上皮-间充质转化(EMT)过程,在这个过程中上皮细胞获得了允许它们分离并发展成新组织的特性。EMT对胚胎的正常发育至关重要,但也在伤口愈合中起作用,当异常启动时,会使肿瘤细胞扩散。
这些早期的研究是在实验室培养的细胞中进行的。在eLife的研究中,卡斯滕斯和他的同事设计了没有Esrp1、Esrp2或两者都没有的小鼠。他们发现,只缺乏Esrp1基因的老鼠出生时是活的,但有腭裂还有唇裂畸形,无法进食。所有人都在数小时内死亡。
“这一发现确实表明,上皮特异性剪接对面部和腭的正常发育非常重要唇腭裂都属于最常见的先天性疾病,”卡斯滕斯说。
只有Esrp2基因缺失的小鼠表现正常,只要Esrp1基因存在,Esrp2基因很可能已经进化为一种备份复制副本,以覆盖Esrp1基因的一些功能。
缺乏这两种基因的小鼠表现出更明显的异常。与esrp1缺失的小鼠相比,它们的胚胎有更严重的缺陷,包括颅面和前肢缺陷,以及完全没有肺和唾液腺——两个主要由上皮细胞组成的器官。
在与加州大学洛杉矶分校的Yi Xing的合作中,该团队对皮肤细胞的基因表达模式进行了分类和分析,发现了数百个显著的变化。
分析表明,在其他发现中,缺少Esrp1和Esrp2会导致皮肤发育的严重缺陷。由于缺少这两种基因的小鼠不会出生活下来,科学家们根据这一线索制造了“条件敲除小鼠”,在这种小鼠中,Esrp1和Esrp2的活性在胎儿发育早期是正常的,但随后在皮肤中被关闭上皮细胞.
由此产生的小鼠在出生的一天内就死亡了。卡斯滕斯说:“由于皮肤无法保持水分和液体,它们基本上会脱水并死亡。”这些缺陷被称为上皮屏障缺陷,是人类疾病的特征,包括皮肤、肠道和肺。Carstens希望进一步研究Esrp1和Esrp2,特别是它们控制剪接异构体的蛋白质,将发现这些缺陷是如何产生的以及如何修复的有用线索。
他还希望esrp1基因敲除小鼠将被证明是研究兔唇的有价值的新模型。“已经有很多被敲除的小鼠腭裂模型,但很少唇裂这实际上是人类更常见的缺陷,”卡斯滕斯说。该团队目前正在进行Esrp1和Esrp2在面部、肺、肠道、肾脏和其他器官中的作用的其他条件敲除和基因表达研究。
进一步探索