基因分析支持这样的预测:一半的自闭症是由自发的罕见突变引起的

由冷泉港实验室(CSHL)的研究人员领导的一个团队本周发表在《科学》杂志上PNAS一项关于自闭症谱系障碍(ASD)遗传学数据的新分析。一种普遍的理论是，自闭症是由常见基因突变的机会组合造成的，而这些突变在其他方面是无害的。但两位作者的工作为另一种理论提供了支持。

相反，他们发现进一步的证据表明，被他们归类为“脆弱”的毁灭性的“极端罕见”基因突变在大约一半的ASD病例中起着因果作用。他们所指的脆弱基因含有他们所说的低级别瘤变(LGD)，或可能的基因破坏。这些低级别瘤变突变可以在两代人之间“自发地”发生，当这种情况发生时，它们在受影响的孩子身上发现，但在父母双方身上都没有发现。

虽然低级别瘤变可以损害关键基因的功能，并以这种方式对健康产生有害影响，但情况并非总是如此。该研究的第一作者是定量生物学家伊凡·约西弗夫(Ivan Iossifov)，他是CSHL的助理教授，也是纽约基因组中心的教员。自闭症基因”——即那些突变后可能有助于诊断ASD的基因——往往比人类基因库中的大多数基因具有更少的突变。

这似乎有些矛盾，但只是表面上。Iossifov解释说，具有破坏性新生低级别瘤变突变的基因，当它们发生在儿童身上并导致自闭症时，通常不会在基因库中保留超过一代，直到它们在进化过程中被清除。这是因为那些天生患有严重自闭症的人很少生育。

该团队的数据帮助研究团体优先考虑哪些低级别瘤变基因最有可能在自闭症谱系障碍中发挥因果作用。研究小组将500个可能导致自闭症的基因减少到200多个。

目前的研究还揭示了低髻病传播给儿童的新情况，这些疾病是由庇护他们的父母携带的，但他们的健康并没有受到严重影响。这些传播事件在研究中使用的家庭中被观察和记录，包括Simons单纯性采集(SSC)。当父母携带具有潜在破坏性的低级别瘤变突变时，这些突变在患自闭症的孩子身上比在未患自闭症的孩子身上更常见，而且通常来自母亲。

这一结果支持了2007年由资深作者、CSHL教授迈克尔·维格勒(Michael Wigler)和阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)统计学家肯尼·叶(Kenny Ye)博士首次发表的理论。他们预测，未受影响的母亲是破坏性突变的“携带者”，这些突变会优先传染给患有严重ASD的儿童。女性有一种尚未解释的因素可以保护她们不受突变的影响，而当突变发生在男性身上时，就更有可能导致ASD。众所周知，患有ASD的男性至少是女性的四倍。

Wigler在2007年提出的散发性自闭症因果关系“统一理论”准确地预测了这种效应。他解释说:“自闭症基因的毁灭性新生突变应该是在强大的负选择压力下发生的。”这是我们今天发表的论文的发现之一。我们的分析还显示，父母传递的罕见毁灭性突变中，有惊人比例发生在胚胎大脑中表达的基因中。”这一发现倾向于支持这样的理论，即至少有一些基因突变导致ASD发生的能力基因这对正常的大脑发育是必不可少的。

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