在神经退行性疾病模型中,细胞能量损失导致神经元功能障碍
Gladstone Institutes的一项新的研究表明,线粒体 - 大脑细胞发电厂的第一次损伤 - 可以消耗细胞能量水平并导致神经变性疾病模型中的神经元功能障碍。
之间的联系线粒体长期以来,人们一直在假设能量衰竭和神经退化。然而,由于没有足够敏感的试验或化验来测量单个神经元中的ATP(由线粒体产生的细胞能量单位),以前没有研究能够全面调查这种联系。
在目前的研究中,被选为本周的论文生物化学杂志,科学家们创造了新的分析方法,以更准确地测量大脑的能量产生。研究人员使用利氏病的模型进行了测试。利氏病是一种影响线粒体的遗传神经退行性疾病能量水平在使用新测定的神经元中。他们发现与Leigh疾病受损的遗传突变受到ATP水平,并且这种ATP的减少足以引起显着的细胞功能障碍。
“始终认为线粒体中的缺陷会导致能量水平耗尽,这将对神经元有毒,”Gladstone神经病学研究所的博士后研究员博士学位第一次作者Divya Pathak。“但是没有人能够证明这一点,因为必要的测定没有。现在我们已经证明了线粒体受损的联系,损失了ATP,以及神经元功能障碍,下一步是看这个连接是否在帕金森病和阿尔茨海默病等条件下保持了真实。“
将他们的新实验应用于健康神经元,研究人员还确定了支持突触囊泡循环所需的能量阈值,突触囊泡循环是大脑细胞释放神经递质以相互沟通的过程。科学家阻断了细胞产生ATP的另一种方式糖酵解,因此细胞只能依靠线粒体获取能量。这使得研究人员能够更准确地评估线粒体ATP对周期中不同步骤的贡献,以及当线粒体出现故障时,这一过程是如何出错的。
通过这一探索,科学家们发现,在小泡释放神经递质后,将它们带回细胞是最需要能量的过程。事实上,在利氏病的模型中,细胞没有足够的ATP来完成这一步。
研究人员还比较了有线粒体和没有线粒体的钮扣(神经递质从钮扣运输的码头)的能量水平。值得注意的是,这两种纽扣的能量水平没有差异,而且两种纽扣都有足够的ATP来支持突触囊泡骑自行车。从这一点来看,科学家得出结论,在正常情况下,ATP从带线粒体的Boutons迅速扩散到那些情况下,因此即使那些缺乏线粒体的前置件在正常情况下也有足够的能量。他们注意到确定缺乏线粒体的Boutons仍然能够在破坏线粒体分布的疾病中能够正常工作。
资深作者Ken Nakamura,医学博士,格莱斯顿神经疾病研究所的助理研究员,说在健康和患病细胞中进行这项研究对于解释研究结果是必要的。“为了理解疾病的变化,我们真的需要了解正常环境下细胞生物学的基础知识,”他解释说。“花时间研究这些潜在的生物过程是值得的,这样我们就可以确定神经退行性疾病的最佳治疗靶点。”
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