蛋白质缠结是如何在大脑中积累并导致神经系统紊乱的

桑福德·伯纳姆·普瑞比斯医学发现研究所(SBP)的一项新研究在了解类似但基因上不相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上麻痹(PSP)是如何由tau蛋白引起的方面向前迈进了一步。研究结果发表在今天的神经元，创造了针对这种导致运动功能受损和痴呆患者大脑损伤的关键蛋白质的新机会。

“我们的研究表明，a蛋白质叫appoptosin增加τ这种叫做神经缠结的聚集物对大脑是有毒的，会导致中枢神经系统的逐渐恶化，”SBP退行性疾病项目的徐华熙教授说。“通过了解细胞凋亡素是如何驱动这一过程的，我们现在可以寻找抑制关键触发点的方法，并可能减缓这类疾病的进展神经退行性疾病这统称为牛皮病。”

tauopathies是什么?

牛皮病是一种神经退行性疾病，其特征是出现不规则的缠结样结块蛋白质τ它们出现在大脑中，随着疾病的发展而积累。因为τ缠结出现在许多疾病中，如阿尔茨海默症和PSP，似乎tau可能是导致这些疾病中神经元和大脑功能障碍的关键因素。然而，像PSP这样的疾病是如何被触发的，以及类似的原因是否会产生这些tau蛋白缠结尚不清楚。

Tau蛋白是一种蛋白质，它维持被称为微管的长空心管结构的完整性，微管是细胞的主要结构元素。在神经元中，微管形成了被称为轴突的长延伸，当神经元相互通信时，信号在轴突中快速传输长距离。当tau蛋白被过度磷酸化异常修饰，或被caspase-3酶切割(caspase-3酶本身也能促进其过度磷酸化)时，它就失去了生物活性，并经历构象变化，使蛋白质积累并形成缠结。

由于人们对caspase-3如何被触发诱导tau蛋白在缠结中聚集的机制知之甚少，因此确定导致tau蛋白分裂和聚集的事件序列是预防和治疗tau病的最重要目标之一。

论文的主要发现

这篇新论文强调了细胞凋亡素在神经性牛皮病(如PSP)中的新作用。PSP是一种伴有tau脑聚集的神经系统疾病，患者在平衡、眼球运动和思维方面会出现严重问题。到目前为止，PSP的基因和生物学触发因素尚不清楚。通过对PSP患者的检查，很明显，单核苷酸(SNP) DNA序列的变化与疾病相关，并与凋亡素水平升高相关，凋亡素增加了caspase介导的tau蛋白切割、tau蛋白聚集和突触功能障碍。

在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆患者的大脑样本中，神经退行性疾病触发因子凋亡素和caspase-3切割tau蛋白也被发现过多或过度激活，支持了它们对这些神经退行性疾病的重要贡献。

Xu补充说:“更好地理解神经纤维缠结的形成机制对制定预防和治疗牛皮病的治疗策略具有临床重要性。”“我们的研究结果表明，凋亡素和/或caspase-3可能是治疗这些神经退行性疾病的潜在靶点。”

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