生物学家解开肿瘤细胞耐药性机制

大约一半的肿瘤是失踪的一个叫做p53基因,这有助于健康细胞防止基因突变。许多这些肿瘤对化疗药物产生抗药性,杀死细胞损害了他们的DNA。

麻省理工学院的癌症生物学家已经发现这个过程是如何发生的:一个接管时的备份系统p53是禁用的鼓励癌症细胞继续分裂即使他们遭受广泛的DNA损伤。研究人员还发现,一个叫做hnRNPA0 rna结合蛋白是一个关键的球员在这个通路。

”我认为这个特定的rna结合蛋白是什么使肿瘤细胞对化疗被当p53不是,”Michael Yaffe说,戴维·h·科赫教授科学,科赫研究所的成员综合癌症研究,这项研究的资深作者,发表在10月22日发行的癌症细胞。

研究结果表明,关闭这个备份系统可以使p53-deficient肿瘤更容易受到化疗。也是可能预测哪些病人最有可能受益于化疗,哪些不会,这个系统通过测量多活跃在病人的肿瘤。

重组的阻力

在健康的细胞,p53负责细胞分裂过程中,必要时停止分裂,修复受损的DNA。如果损失太大,p53诱导细胞发生程序性细胞死亡。

在许多肿瘤细胞,如果失去了p53,细胞进行重新布线过程中一个备份系统,称为MK2型通路,接管p53的部分功能。MK2型路径允许细胞修复DNA损伤和继续分裂,但不强迫细胞经历细胞自杀,如果伤害太大了。这允许癌细胞继续化疗治疗后无节制的增长。

“它只救助坏p53的部分功能,但是它不能拯救你希望p53的部分功能,这是杀死肿瘤细胞Yaffe说:“第一次发现的备份系统在2013年。

在新的研究中,研究人员开始对路径进行进一步施加控制和发现MK2蛋白质激活hnRNPA0 rna结合蛋白。

RNA结合蛋白是蛋白质与RNA结合,帮助控制基因表达的许多方面。例如,一些RNA结合蛋白结合信使核糖核酸(mRNA),携带遗传信息从DNA复制。这个绑定稳定mRNA,帮助它长久的,所以蛋白质编码将大量生产的。

“rna结合蛋白,作为一个类,越来越赞赏的东西重要应对癌症治疗。但机械的细节,这些函数在分子水平上是如何不知道,除了这个,”伊恩Cannell说科赫研究所研究科学家和作者的癌症细胞纸。

摘要Cannell发现hnRNPA0负责细胞分裂过程中在两个不同的检查站。允许细胞在健康细胞,这些检查站停下来修理期间推出的基因异常可能是染色体的复制。

其中的一个检查站,称为G2 / M,是由一种叫做Gadd45的蛋白质,这通常是由p53激活。在肺癌细胞没有p53, Gadd45 hnRNPA0稳定信使rna编码。在另一个名为G1 / S的检查点,p53通常取决于p21蛋白。当p53失踪,hnRNPA0稳定p27蛋白mRNA, p21的备份。在一起,Gadd45和p27帮助癌细胞暂停细胞周期,修复DNA,这样他们就可以继续分裂。

个性化医疗

研究人员还发现,测量的mRNA水平Gadd45和p27可以帮助预测患者对化疗的反应。临床试验的第二阶段肺肿瘤患者,他们发现,患者最好的回应这些mrna水平低。那些高水平并未从化疗中获益。

“你可以衡量该通路控制的rna,在患者样本,并使用,作为一个代理这条通路的存在与否,“Yaffe说。“在这个试验中,这是很好的预测哪些患者对化疗,病人没有。”

MK2型通路新药也可以成为一个好的目标可以使肿瘤更容易能损伤dna的化疗药物。Yaffe的实验室现在正在测试潜在的药物在老鼠身上,包括nanoparticle-based海绵能吸收所有的RNA结合蛋白,所以再也不能促进细胞的生存。

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