染色体混乱:在罕见的侵袭性白血病中发现的复杂突变序列

据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员称，塞扎里综合征(SS)是一种成熟T细胞的侵袭性白血病，在分子水平上比以前所怀疑的更加复杂。由于预后不良和靶向治疗的选择有限，对抗SS需要新的治疗方法。该团队的研究结果揭示了一种以前未知的、复杂的癌症基因组图景，可用于根据SS患者独特的基因构成设计新的个性化药物方案。

塞萨尔综合征是一种罕见的疾病:据估计，美国每年每10万人中约有0.3-2例塞萨尔综合征患者，这些患者的五年生存率不到30%。宾夕法尼亚医学院拥有全国最大的治疗SS患者的转诊诊所之一。

资深作者Megan S. Lim，医学博士，病理学和实验室医学教授，Kojo Elenitoba-Johnson，医学博士，Peter C. Nowell医学教授和个性化诊断中心主任，采用了一种彻底的方法来发现SS突变，他们没有失望。“我们基本上在所有样本中都发现了染色体混乱，”Elenitoba-Johnson说。他们于本月发表了他们的研究结果自然通讯。

该团队整合了三种互补基因测序方法来寻找SS患者肿瘤细胞的突变:对6名受试者进行全基因组测序，对66名受试者的所有蛋白质编码区(外显子组)进行测序，并比较80名受试者基因组中所有基因的拷贝数变化。

Elenitoba-Johnson补充说:“我们没有预料到我们在研究中发现的遗传复杂性的程度。”他们发现了以前未知的复发性功能缺失突变，这些突变针对的是调控表观遗传途径的基因——这些基因作用于染色体缠绕的紧密程度或松散程度，从而使基因得以表达。其中一个目标被称为ARID1A，他们发现ARID1A的功能缺失突变和/或缺失发生在被研究的SS基因组的40%以上。

他们还在PLCG1、JAK1、JAK3、STAT3和STAT5B中发现了“功能获得”突变。在初步药物突变匹配研究中，他们发现jak1突变的SS细胞对JAK抑制剂敏感，JAK抑制剂目前已被批准用于治疗其他血液病，如真性红细胞增多症和骨髓纤维化。

“有了这样的知识，我们可以根据SS患者的JAK突变设计使用JAK抑制剂的临床试验，”elenitba - johnson说。“但这仅仅是个开始。这些结果突出了我们可以用于设计精确药物治疗的基因弱点。”

宾夕法尼亚大学的研究小组与Alain Rook医学博士合作，他是皮肤t细胞淋巴瘤项目的主任，也是皮肤学教授，目的是开发SS患者突变的分子分类。利用这项研究中使用的最先进的DNA测序技术，他们将能够精确地找出每个患者ss相关基因中的错误。由此，他们还将能够确定疾病的不同亚组进行分层病人根据他们独特的突变和可用的抑制剂进行精确治疗突变。

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