巨大的药物组合可能会发现抗性，BRAF-突变体黑素瘤的治疗方法

麻省总医院(MGH)的一个研究小组发现了一种新的药物组合，可能对最致命的癌症之一——恶性黑色素瘤有效。这种组合是通过迄今为止进行的最大的抗癌药物组合筛选之一发现的，它将一种针对BRAF基因突变的药物与另一种针对另一个重要信号通路的药物配对。MGH皮肤生物学研究中心和分子治疗中心的研究结果已经发表在开放获取期刊上普罗斯一体。

“我们希望看到在各种癌细胞系和大量药物中的各种癌症筛选是否可以为癌症患者产生新的组合，”CBRC和MGH的亚当弗里德曼，博士学位说癌症中心领导了这项研究。“通过进行这样的筛选，我们发现已经在临床上使用的药剂的一种特异性组合，其可能用于特定患者组 - 具有BRAF-突变癌的群体。”

弗里德曼指出，即使患有患有驱动肿瘤生长的特定分子异常的药物数量越来越多，大多数患者才受到这样的患者药品一次。大多数用靶向治疗药物治疗的大多数将在一年内复发，往往是因为它们的肿瘤变得抗性，并且一些肿瘤从未响应靶向药物。同时结合抗癌药物似乎是有希望的策略，纯粹的药物数量在使用或开发中 - 超过500个，可以占1000多000人 -药物组合-使得在临床试验中测试每一种可能的组合具有挑战性。

以前努力筛选潜在的药物组合仅分析了少量药物对有限数量的细胞系或线条，其中基因组变异较差。本研究利用MGH中心组装的36种特征的黑色素瘤细胞系，用于分子治疗方法，以测试超过100种肿瘤药物的所有可能组合，其中三分之二目前正在临床中使用。筛选超过5,775个潜在的药物组合以及每种药物，针对每种细胞系筛选，寻找对肿瘤细胞的数量和活力的影响。虽然有几种组合表现出协同作用 - 一些药物敏感细胞对抗其他几种药物 - 但大多数组合只增加了一种或两种细胞系的响应，这意味着个体患者肿瘤与这些组合的脆弱性取决于其独特的遗传签名。

因为大约一半的病例恶性黑色素瘤是由BRAF基因突变驱动的，该团队专注于可能解决BRAF抑制剂vemurafenib内在耐药性的组合。他们发现，将这种药物与cediranib(一种以参与血管形成的一组蛋白质为靶点的实验性药物)结合使用，对那些对vemurafenib有耐药性但对单药治疗不敏感的细胞系具有协同效应。他们还在移植了两种耐药细胞系的动物模型中测试了这种组合，发现对两种肿瘤模型都有显著的协同效应。

Friedman说:“我们需要在更广泛的黑色素瘤模型中确认vemurafenib和cediranib的协同活性，调查为什么这种特定的组合有效，并找到预测哪些braf突变的黑色素瘤患者应该接受这种组合的生物标志物。”他是哈佛医学院皮肤病学的研究员。“真正令人兴奋的是，这些药物已经投入临床;事实上，另一个研究中心已经在进行类似组合的临床试验。我们或许能够迅速改进这项试验的选择标准，并确定哪些肿瘤可能对其产生反应。”

他补充道，“这项研究实际上是一个试点项目，用于在分子治疗中的努力，用于映射数百种癌细胞系中的药物组合的响应，而不仅仅是黑色素瘤，并寻找将有利于患者亚群的新组合无论它们有特定类型的肿瘤。自从我们的收藏细胞系完全遗传注释 - 这意味着已经记录了每条线路基因的突变和表达变化 - 我们应该能够识别将从特定组合中受益的患者。除了我们专注的特定组合之外，本研究应帮助别人了解分析这种大型组合数据集的技术挑战。“

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