研究揭示了端粒酶的关键结构，它是抗癌药物的靶点

加州大学圣克鲁兹分校的研究人员已经确定了端粒酶的一个关键部分的结构，端粒酶在大多数癌症中都很活跃，并使癌细胞无限增殖。这项新发现发表在10月5日的《科学》杂志上结构与分子生物学，揭示了这种酶如何执行保护染色体末端的关键功能。

染色体末端的重复DNA序列被称为端粒，起到保护帽的作用(通常被比作鞋带上的塑料头)。随着细胞分裂，它们的端粒逐渐变短，直到最终细胞停止分裂。端粒酶通过增加更多重复的DNA序列来延长端粒。它在需要无限分裂的细胞中很活跃，比如干细胞，以及大约90%的恶性肿瘤中。

“自从端粒酶在癌症中被发现及其过度激活以来，人们已经认识到以端粒酶为靶点的抗癌药物的巨大治疗潜力。但目前临床上还没有这种药物，部分原因是我们缺乏对酶的详细结构的了解，”加州大学圣克鲁兹分校化学和生物化学副教授、该论文的高级作者迈克尔·斯通(Michael Stone)说。

端粒酶是一种不同寻常的酶，它由蛋白质组分和RNA组分组成。这种蛋白质是一种被称为逆转录酶的酶，它可以使RNA序列的DNA副本。RNA成分提供了酶复制的模板，以产生端粒DNA序列。

“模板是酶序列运行的轨道，端粒酶的独特之处在于，这条轨道是酶本身不可分割的组成部分，”斯通说。

这种酶一遍又一遍地复制相同的短段RNA模板，以产生端粒的重复DNA。其中一个谜团是，复制的序列是如何被如此精确地定义的，因为它是更大的端粒酶RNA中相对较小的一部分。斯通的小组破解了一个叫做RNA的区域的结构绑定域名他们的发现解释了端粒酶的蛋白质和RNA成分之间的相互作用如何定义模板的边界。

从本质上讲，结合结构域将RNA的一端拴在一起，因此只有特定的序列才能通过酶的活性位点，即复制发生的地方。当酶复制模板序列时，它将RNA拉过活性位点，直到没有多余的空隙，此时结合域和逆转录酶之间的分子“拉锯战”阻止RNA进入活性位点。

Stone说:“逆转录酶正在拉动RNA，但RNA结合区域的结构阻力阻止了更多RNA的移动，这就是模板边界的定义方式。”

的酶然后重置到模板序列的开头并重新开始。斯通的研究小组表明，与蛋白质相连的RNA部分形成了一种被称为RNA茎环的结构，以及一种蛋白质结构在结合域内楔入RNA茎的底部，将其锚定在适当的位置。

斯通说:“我们的模型与其他端粒酶研究的结果一致，并直接揭示了相关的功能机制。”“对于合理的药物设计来说，有趣的是模板边界定义是端粒酶的一个非常特殊的特征。我们的细胞里充满了其他种类的聚合酶，所以设计一种只针对端粒酶的药物很重要。”