肝素性血液疾病的治疗显示在抗体复合物的结构

潜在治疗严重的凝血状态,可以罢工的患者接受肝素治疗或预防血凝块可能是触手可及的阐明蛋白质的结构复杂的根源,根据最新的研究在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。该团队的工作，发表于自然通信，证实了一种能破坏这种复合物的抗体可能具有治疗潜力。每年有近1200万患者使用肝素治疗血栓或防止血栓形成，例如在体外循环手术中。

来自John W. Eckman医学科学教授Mark Greene实验室的一个团队，包括高级研究员郑蔡博士，以及凝血实验室主任，病理学和检验医学教授Douglas Cines医学博士实验室，解决了这个问题晶体结构致病免疫复合物并阐明了彼此，潜在的治疗性抗体破坏这种结构的结构基础。

HIT(肝素诱发血小板减少症)是一种自身免疫性血液疾病，由以下成分组成的复合物引起:血小板因子4 (PF4)，当血小板被激活时释放;肝素钠;和PF4抗体。

在接受某种肝素治疗至少5天的患者中，有多达1%的人会出现HIT。这些患者产生与肝素- pf4复合物结合的抗体。这些抗体反过来触发血小板形成凝块。这些聚集物和其他细胞一起引起血凝块形成，导致血小板的整体减少。

大约一半的患者患者也发育了动脉或静脉凝血，这通常经常发生，并且可能是致命的或需要截肢。激烈和不可逆的抗凝的目前的治疗降低了复发的风险，但肢体损失和死亡的风险仍然很高，并且由于治疗而导致出血的风险是相当大的。令人难以诊断难以诊断，导致许多患者不必要地接受这种高风险疗法。这种治疗概念促使寻找新的治疗方式。

解构构造

该研究小组从HIT的根源入手，详细研究了抗原-抗体复合物的结构。首先，他们在肝素分子的关键部分存在的情况下解决了PF4的晶体结构。在血液中，PF4分子可以以单体的形式存在，也可以以二聚体的形式存在，也可以以四聚体的形式存在，四聚体有一个“开放”端和一个“封闭”端。

他们新的晶体结构表明，肝素结合在PF4四聚体的“封闭”端，从而稳定了四聚体。他们接下来解决了PF4与一种叫做KKO的致病性抗体复合物的晶体结构。KKO是由杜克大学的gothami Arepally和费城儿童医院的Mortimer Poncz和Lubica Raouva共同开发的，KKO在小鼠模型中引起了一种类似hit的疾病。

这种晶体结构揭示了KKO与稳定的四聚体的“打开”端结合，与四聚体中的四种单体中的三种单体接触。这有助于解释要求肝素作为复杂的骨干。这一发现提供了新的洞察力如何转化为如何转化为宿主免疫系统的靶标的正常宿主蛋白质，导致自身免疫性疾病的发展。

他们研究了Arepally开发的第二种名为RTO的抗体，这种抗体也能与PF4结合，但不会引起类似hit的疾病。他们发现，在PF4与RTO复合物的晶体结构中，这种抗体与PF4单体结合，而不是四聚体。

更重要的是，RTO以预测团队预测的方式与PF4单体结合，防止PF4单体组合成四聚体。然后，它们证实RTO预防抗原复合物的形成，通过KKO和细胞实验中的人类触发血小板的形成。研究人员还被预防血栓形成由KKO引起的鼠标鼠标模型。

这一系列实验的结果是，RTO与PF4单体的结合阻止了，甚至破坏了HIT病理的核心致病性复合物的形成。研究人员认为，抗体RTO将为新的诊断方法提供基础，并可能为治疗铺平道路，在疾病发展的早期就停止该疾病。

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