一种瞄准神经母细胞瘤的阿基尔脚跟的方法

澳大利亚科学家已经确定了一个关键的分子'反馈回路'，有助于发起和促进神经母细胞瘤，所述神经系统的癌症在胚胎神经细胞中触发的儿童。

这种反馈循环将大大加速癌症发展。幸运的是，研究团队鉴定了目前在实验药物中临床试验对于成人癌症，有可能中断环路并停止肿瘤进展。

作者还显示出神经母细胞瘤的实验室模型，药物可以阻止这种胚胎癌的开始，这是未来可能的预防策略的方式。

成神经细胞瘤是儿童早期最常见的“实体肿瘤”，通常在疾病发展到晚期时才被诊断。患有神经母细胞瘤的儿童约有一半患有侵袭性肿瘤，即使经过强化治疗，存活下来的患者也不到一半。一种潜在的新药即将问世，这的确是个好消息。

来自儿童癌症研究所的新研究发现，与传统的DNA损伤化疗组合使用的药物称为CBL0137，比单独的药物更有效。这是因为CBL0137通过防止癌细胞修复化学疗法诱导的DNA损伤，并确保细胞死亡，产生“合成致死的”状态。

这些重要的发现今天发表在著名的国际杂志上科学翻译医学。

Michelle Haber Am教授和Glenn Marshall教授，儿童癌症研究所的实验治疗和分子致癌实验室的各个领导者，致力于该研究的两个不同方面。

Daniel Carter博士和Glenn Marshall教授专注于反馈回路后面的遗传和分子机制，以及CBL0137的中断。

这反馈回路涉及Mycn基因 - 已知是神经母细胞瘤的关键驱动器 - 并且称为事实的分子，DNA改性剂是CBL0137的靶标。

Marshall实验室在神经母细胞瘤细胞中展示，事实不仅上调了MycN基因的表达，而且还延长了Mycn蛋白的寿命（Mycn基因的产物）。他们发现Mycn执导神经母细胞瘤细胞产生更多的FACT，反过来又迫使MYCN水平更高，从而导致癌症。

Michelle Haber教授、Murray Norris教授、David Ziegler博士和Jayne Murray教授专注于CBL0137的治疗潜力，无论是作为单一药物还是与其他药物联合使用。

告诉我们,“我们实验室测试CBL0137可能是非常有效的反对最为积极的神经母细胞瘤,实际上最激进的形式的其他儿童癌症,这非常令人兴奋,”哈伯教授说,儿童癌症研究所执行主任和头部的实验治疗计划。

“但特别令人兴奋的是，与许多其他化学治疗剂相比，CBL0137不会损伤DNA，并且DNA损伤是对许多令人不愉快和严重的副作用负责，这些令人不愉快和严重的副作用在它们被治愈后经常影响儿童癌症。

“目前该药物目前处于1阶段的成人临床试验，这意味着正在测试安全剂量水平。一旦成年试验完成，对难治性或复发的儿童的第1阶段试验，以及其他侵袭性儿童癌症，将在美国和澳大利亚开放。“

Glenn Marshall教授，悉尼儿童医院，兰德威克和儿童癌症研究所的翻译研究负责人，刺客兴奋的儿童医院主任。

“我们表明，高原蛋白质水平的维持是这种Mycn驱动癌症的关键问题。神经母细胞瘤细胞通常具有超过100份MyCN基因 - 所以它们产生大量的Mycn蛋白，”马歇尔教授说。“

“除了高水平的Mycn蛋白外，还有癌细胞有工具可以阻止蛋白质分解。这对我说'这是一个非常好的治疗目标 - 它必须是癌症的阿基尔脚跟'。“

在胚胎中，MYCN通过指导原始神经细胞的分裂和迁移，帮助指导交感神经系统的正常发育。在这个过程的某个时刻，MYCN被关闭，过多的细胞死亡。当MYCN基因没有被关闭时，神经母细胞瘤就出现了——一些细胞在出生后继续分裂和增殖。

对于CB10137有效地预防神经母细胞瘤，必须给出生时的所有孩子。

“如果预防是不仅仅是一种皮德雷，药物必须完全安全。你会把一次或两次给予新生儿，因为你给予维生素k，作为杀灭过剩的方式细胞“在出生前应该已经死亡，”马歇尔教授说。

该项目的下一阶段将是在美国主要的儿童癌症中心和兰威克悉尼儿童医院的儿童中进行CBL0137临床试验，该试验由世界上最大的儿童癌症研究小组——美国儿童肿瘤学小组(COG)进行。这是首次在澳大利亚开展此类COG试验孩子们。

两国的临床试验将由David Ziegler博士，儿童癌症研究所的高级研究员David Ziegler和悉尼儿童医院儿童癌症中心的临床试验负责人（Randwick）。

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