基因鉴定,产生类固醇的好处,没有有害的副作用
![A normal mouse muscle fiber (top left) is contrasted with a muscle fiber from a mouse model of Duchenne muscular dystrophy (bottom right). In normal mice, stem cells (pink) express dystrophin (green) and are able to easily generate new muscle fibers, but in the disease model, there is no dystrophin and the stem cells lose their sense of direction and have trouble generating new muscle fibers. Reproduced with permission of Will Wang. Credit: Will Wang 杜氏肌营养不良症是一种干细胞疾病](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2015/duchennemusc.jpg)
科学家们发现,糖皮质激素是一种常用的类固醇激素,它可以通过激活KLF15基因来增强肌肉耐力,缓解肌肉营养不良。重要的是,这种途径不涉及肌肉消耗或长期使用类固醇的其他主要有害影响。这一发现发表在美国国家科学院院刊,可能会导致新的药物的开发,改善肌肉功能,而不会造成长期类固醇暴露带来的负面后果。这一进展对进行性肌肉萎缩疾病如杜氏肌营养不良症(DMD)尤其重要。
糖皮质激素长期以来一直被认为可以提高运动表现,自20世纪80年代以来一直被用于治疗DMD。然而,它们产生这些益处的方式仍然未知。过量使用糖皮质激素会导致肌肉萎缩(萎缩),骨质脆弱,白内障,高血压,液体潴留和行为异常,从而限制了这些药物作为长期治疗选择的可行性。因此,寻找方法来利用糖皮质激素的积极特性,同时避免其无数的副作用是一个强烈的科学和临床兴趣领域。
“这项研究揭示了25年来糖皮质激素如何在DMD中发挥有益作用的奥秘,”第一作者亚历山大·莫里森-诺齐克博士说,他在凯斯西储大学做博士后时进行了这项研究。“令人兴奋的是,发现KLF15在调节糖皮质激素的性能增强特性方面既必要又充分,而完全没有参与肌肉浪费。”
科学家们一直在研究KLF15,因为已知该基因可以被糖皮质激素直接激活,而且它与肌肉细胞代谢的关键方面有关,而这些方面与运动表现是不可或缺的。
为了测试该基因在激素诱导的肌肉耐力中的作用,研究人员首先通过实验从健康小鼠中去除KLF15。在给正常小鼠服用单剂量糖皮质激素药物后,小鼠在跑步机上的跑步时间可以延长50%,而KLF15缺乏的小鼠对糖皮质激素增强耐力的效果没有反应。然而,缺乏klf15的动物在高剂量类固醇暴露后,仍会出现与对照组小鼠相当的肌肉萎缩。
接下来,科学家们测试了在不使用糖皮质激素的情况下,增加骨骼肌中的KLF15是否足以模仿使用这些药物所看到的性能优势。研究人员对小鼠进行了基因工程改造,使其骨骼肌中KLF15的表达水平比正常水平高5到6倍,这一程度的KLF15增强反映了糖皮质激素的增加。在没有任何外源性类固醇的情况下,这些动物的耐力运动能力显著提高,没有肌肉萎缩的迹象。因此,KLF15似乎可以调节糖皮质激素的重要有益特性,而不会引起任何有害的副作用。
将这些发现应用于疾病,研究人员发现DMD患者骨骼肌中的KLF15水平显著降低。更重要的是,在DMD小鼠模型中,KLF15额外消耗的动物有更严重的疾病症状,并且对糖皮质激素治疗无反应。这一发现使科学家得出结论,KLF15是糖皮质激素在DMD中的有益作用所必需的。此外,在DMD小鼠的肌肉中上调KLF15可以提高力量和耐力,而不依赖于糖皮质激素。
“我们现在认为DMD的特征是KLF15缺乏,糖皮质激素的充分治疗效果需要KLF15,”资深作者Saptarsi Haldar医学博士说,他是Gladstone研究所的副研究员,加州大学旧金山分校(UCSF)的医学副教授。“由于基因工程实验表明,肌肉中KLF15水平的提高可以改善DMD,下一个问题是,我们是否可以通过药理学上直接操纵KLF15来达到同样的效果糖皮质激素Haldar博士在凯斯西储大学担任副教授时就开始了这项研究。。
科学家们认为,KLF15是通过激活氨基酸和脂肪酸代谢相关的基因来提高性能的,而氨基酸和脂肪酸是肌肉细胞用来促进收缩的关键营养物质。研究人员现在正在筛选可以选择性激活KLF15的药物,而不需要经过糖皮质激素受体。
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