MeCP2重复综合征小鼠模型中MeCP2正常化水平可恢复神经功能障碍

基因复制是导致智力残疾、自闭症以及其他各种神经系统疾病的常见原因。在该杂志网上发表的一项新研究中自然胡达·佐格比博士(Dr. Huda Zoghbi)是美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的分子和人类遗传学教授，也是德克萨斯州儿童医院(Texas Children’s Hospital)简和丹·邓肯神经学研究所(Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute)的主任。她和她的团队发现了一种治疗此类疾病的新方法。

MeCP2(甲基- cpg结合蛋白)是一个细胞大师，它可以调节大脑中数千个其他基因的表达，但其水平必须小心控制。太少的蛋白质会导致Rett综合征，这是一种儿童神经系统疾病，其特征是认知能力下降，不能执行运动功能，特别是用手，以及类似自闭症的行为。

十多年前，作为霍华德休斯医学研究所的研究员，佐格比发现MeCP2是一种“金发女孩”蛋白——太少会导致Rett综合征，太多会导致另一种神经问题。佐格比的实验室用一个额外的MeCP2基因副本生成的小鼠模型发展成一种进行性神经障碍。她怀疑一定有儿童或成人由于MECP2基因的重复而有类似的神经问题，事实证明确实如此。患有MECP2重复综合征的男孩会出现肌张力和运动功能差、认知障碍、癫痫、自闭症行为、呼吸道感染和过早死亡。

Zoghbi实验室的博士后研究员、该报告的第一作者Yehezkel Sztainberg博士说，这种疾病曾经被认为是罕见的，但似乎比以前认为的更常见。

现在，Zoghbi、Sztainberg和他们的同事们利用最先进的遗传技术和一种能够针对特定遗传物质(在这个案例中是额外的MECP2基因)的小分子，已经证明有可能逆转重复基因的可怕影响。

在一系列的实验中，他们显示，经过基因改造，增加了一个MECP2副本的小鼠出现了人类疾病的所有症状。当这些老鼠完全出现症状时，删除多余的MECP2基因使MECP2的水平正常化，并逆转了许多表型，Sztainberg解释说:“这提供了原理证明，这种紊乱在成年动物中是可以逆转的。”

然而，虽然删除该基因证明了小鼠的神经功能障碍可以逆转的概念，但对人类患者来说，这不是一种可行的治疗方法。为了开发一种翻译工具，Zoghbi和她的同事们转向反义寡核苷酸(简称ASOs)。他们发现，将MeCP2与ASOs的水平正常化，在很大程度上逆转了困扰小鼠的行为、分子和其他缺陷。在对年轻的成年小鼠进行治疗后，他们将ASOs用于年老的小鼠，这些年老的小鼠那时已经多次发生癫痫。佐格比说，经过治疗，癫痫停止了。“这非常鼓舞人心，”她说。这意味着老鼠的大脑没有永久性损伤，可以恢复。

ASOs正在脊髓性肌萎缩症(一种毁灭性的遗传疾病)患者身上进行测试，这为将来将这种方法用于人类MECP2复制提供了希望。

ASOs利用最基本的生物学遗传学——基腺嘌呤(A)总是寻找和双基地胸腺嘧啶(T)在RNA和DNA或尿嘧啶(U)胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)对。当这些反义寡核苷酸(或小核酸化学改性)与信使RNA转录的基因，他们沉默信息，纠正由过量的MeCP2蛋白引起的缺陷。换句话说，反义碱基对会寻找它们的天然伴侣，让多余的基因沉默。

“现在它是翻译的，”Sztainberg说。这种反义疗法是与Isis Pharmaceuticals合作开发的，针对的是该基因的人类副本。佐格比急忙补充道:“在考虑临床试验之前，必须在动物模型上做更多的工作。额外的实验是确定如何滴定和监测ASOs的剂量，以安全地使MeCP2水平正常化，而不将其降低到正常范围以下，以避免引起雷特样症状。”

Sztainberg说，这种反义的方法有可能通过瞄准关键区域的基因来治疗其他存在遗传物质重复的疾病。这些疾病包括自闭症、智力障碍、夏科特-玛丽-图斯基综合症、波托茨基-卢普斯基综合症以及这些疾病中最常见的唐氏综合症，sztainberg说。唐氏综合症是一种整条染色体被复制的疾病，治疗唐氏综合症需要确定关键的基因。

“唐氏综合症是典型的基因剂量失调，”佐格比说。虽然这种疾病是由整条染色体的复制造成的，但使用反义寡核苷酸来击倒一些影响学习和记忆以及痴呆症的关键基因可能被证明是重要的。

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