分子时钟控制在人体细胞突变率

在人体内每一个细胞都包含人类基因组的副本。通过一生的所有细胞被认为获得基因组突变现象。一些突变过程生成这些突变在爆发,这些往往会通过外部暴露日光浴或吸烟等。其他突变过程,然而,可能是内部的细胞不断产生突变,几十年来以恒定速率。如果是他们产生的突变将“时钟样式”,与突变的数量存在关联的年龄的人。的研究报道自然遗传学两个突变的时钟样式的过程中发现了人体细胞和利率这两个时钟走在不同的人类细胞类型决定。

这些时钟样式突变过程可能最终负责大部分的人类癌症和导致人类衰老。

癌细胞的基因组发现这些分子时钟的关键。以前的工作对癌症有显示突变经常离开分子指纹,称为突变特征,在癌细胞的基因组。识别的突变特征的突变过程的时钟样式人体,本研究观察10250名癌症基因组的DNA序列,来自36个不同类型的癌症。

研究人员发现33个癌症基因组突变的签名,但只有两个时钟样式特性。这两个时钟样式的过程,称为签名1和签名,显示相关性肿瘤样本中发现的突变数量和病人的年龄时,被诊断出癌症。

“这是一个非常令人兴奋的发现,因为它解决了一个由来已久的问题。这项研究不仅证明突变的分子时钟存在,它也表明,有两个单独的时钟进程不断退化的DNA,”博士说Ludmil Alexandrov,通讯作者,奥本海默在美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究员。“这些时钟走多快细胞很可能决定这个细胞的老化,其癌变的可能性。”

分子时钟生成以稳定的速度突变,滴答作响的时钟速度,随着年龄的增长和积累更多的突变。通过调查7329860体细胞突变癌症基因组,研究人员能够及时有效地回头看,计算每个突变细胞之前已经变成了癌细胞。这显示他们的速度突变的时钟产生了突变。这些信息可以帮助研究人员了解癌症的生物学发展甚至看率主要癌细胞扩散到身体的其他部位(转移)。

“这项研究很重要,可能对癌症患者有实际意义。将来它可能导致临床医生能够比较基因组的主要肿瘤和转移,并确定它的时间已经蔓延,”朱利安博士说,一个作家在纸上和组长MRC实验室分子生物学。“因为时钟继续蜱虫在癌症,也是可能帮助医生预测新病人癌症可能会改变的速度有多快,例如成为转移到身体的其他部位或获得耐药。这可以帮助医生计划最好的治疗一个病人。”

签名1和签名5时钟样式过程积累突变以恒定速率随着时间的推移和操作在本质上是人体所有细胞类型。然而他们表现出显著不同的变异率在不同肿瘤类型和令人惊讶的是他们也有不同的利率,即使在相同类型的肿瘤。他们不同的行为表明,他们很可能是由于两种不同的生物过程。

签名1最高细胞的突变率高流动率,如胃癌和肠癌细胞,和似乎是由于特定甲基化胞嘧啶碱基转换成胸腺嘧啶,导致基因组不匹配转化为突变细胞分裂时。签名的突变过程5是神秘的。但是,与签名,签名5突变率没有与细胞分裂的数量。还需要更多的研究在这些过程来理解他们的角色在细胞中。

“这是第一个突变的识别和量化分子钟,是通过“破解镜头”癌症基因组。在接下来的几年里,我们希望直接执行大规模测序的所有类型的正常细胞完善这些变异率的时钟样式”迈克尔爵士Stratton教授说,通讯作者和维尔康姆基金会桑格研究所的主任。“此外,尤其需要进一步的研究来理解的性质突变过程生成这些突变的时钟样式。”