沉默的基因——基因组印记的新见解

研究由Keiji Tanimoto筑波大学的,日本,使我们更接近了解基因组印记现象背后的机制。在这个有趣的事件,一个基因的一个副本是“关闭”,或者沉默,取决于是否来自母亲或父亲。研究小组发现了一段DNA,这段DNA印迹过程中是至关重要的Igf2 /段H19基因密切相关,两个的印迹基因被发现。如果这些基因是错印,它可以导致过度生长(贝威二氏)或侏儒症(银Russell)综合症,还有一个作用在某些肾脏和肝脏的癌症。

我们每个人都继承了每一个基因的两个副本,一个来自母亲,一个来自父亲。对于大多数的基因,两个副本和工作十分活跃。在一个小数量的基因,然而,一份根据其父母的起源是关闭的。这些基因称为印因为一份标记或通过修改印在卵子或精子DNA。印迹机制并不完全清楚,但它们涉及修改删除的DNA,然后重置“新创”在卵子和精子的创建。这些修改被称为表观遗传修饰,为DNA序列本身并不改变。

通常我们只有沉默基因的一个副本。印迹过程中如果出现错误,我们可能会有两个活跃或两个不活跃或沉默基因的拷贝副本。这可能导致不正常的发展,行为紊乱,癌症和各种疾病症状,如行为和神经发育障碍二氏,如Angelman综合征。印记的疾病也与糖尿病,例如。

报道最新的著名的杂志上发展,筑波大学的科学家小组Nagahama生物科学与技术学院,大阪大学和美国国家儿童健康与发展研究所,研究何时以及如何印Igf2 /段H19基因在小鼠早期发育期间被修改为进一步理解印迹过程的机制。Igf2 /段H19基因老鼠是两个最好的印迹基因特征和相同的印记模式被发现在人类的等价物,使他们进一步的研究的理想候选人。

印迹基因由附近的DNA序列,控制所谓的印记控制区域(icr) parental-specific修改,包括DNA甲基化。甲基化是一个高度小分子的化学反应称为甲基某些片段的DNA。在基因进行基因组印记甲基化是一种方法,一个基因的父母原产地标记在卵子和精子细胞的形成。icr甲基化的蛋白质称为DNA甲基转移酶(儿童)在卵子和精子发育。这种甲基化是忠实地在印迹基因在维持发展,即使在早期胚胎基因组进行大规模重组,包括删除从DNA甲基化。的段H19 ICR小鼠由两个儿童,DNA-methylated Dnmt3a Dnmt3L,期间精子的形成。这种甲基化维护paternally-derived Igf2的副本/段H19基因受精后,呈现这些基因“印”。研究小组感兴趣发现这个甲基化是何时、如何忠实地维护。

使用一个优雅的遗传策略涉及到转基因老鼠的几个品种的杂交,研究小组发现,paternal-specific段H19 ICR的甲基化开始受精后不久,maternally-supplied DNA甲基转移酶Dnmt3a和Dnmt3L需要这个过程。这是第一个例子证明Dnmt3L在早期胚胎发生的作用。

甚至当鼠标段H19 ICR的甲基化是部分阻塞的精子,父亲段H19 ICR也表现出postfertilization甲基化。因此,似乎段H19 ICR收购了一个未知的表观遗传标记或标签,除了DNA甲基化,在精子形成,受精后新创DNA甲基化机械认出了这个标志。可能的候选人外基因标记获得精子形成过程中修改或组蛋白变体,DNA的蛋白质包裹。

团队然后能够缩小序列内的ICR负责这postfertilization收购甲基化序列坐落在ICR的开始,所谓的5 '地区。删除这个5的地区从鼠标段H19 ICR结果部分损失的甲基化在父亲的基因副本,段H19及其邻近的印迹基因的异常表达,Igf2和生长迟缓。这是监管DNA序列的第一个例子,能够调节父亲段H19 ICR的甲基化,和其他监管序列日期函数保持unmethylated孕产妇段H19的状态只有postimplantation。

Tanimoto博士总结说,“这些结果说明这段段H19 ICR新创post-fertilization DNA甲基化是至关重要的,而这活动有利于维护段H19印迹甲基化的ICR在早期胚胎发生的。

接下来的步骤之一是找到指示的主要标志印在早期胚胎的DNA甲基化基因负责人类印迹障碍的。这些知识在未来可能有疗效,通过允许我们,例如,诱导沉默的父母基因的表达,为了提高他们的症状的病人副本。