谦逊的“瑞士军刀”——蛋白质新抗癌药物的治疗作用的关键

当初步测试表明,一种新的药物具有显著效果对致命的疾病,每个人都想知道它是如何工作的。通常,行动的机制很难确定,但当它可以,候选药物的机会增加。了解它是如何工作有时意味着你可以找出方法来增强其有效性或采取另一种策略如果患者产生耐药性。

今天在杂志上分子细胞在冷泉港实验室,一个研究小组(3)报告一个令人惊讶的机制,通过这一个重要的新的候选药物对白血病对其治疗效果。药物,叫JQ1,预计将很快进入第二阶段的人体临床试验。但在AML的动物模型(急性髓系白血病),一个经常因致命的癌症,JQ1带来了戏剧性的逆转疾病的进展。

3副教授2011年克里斯托弗Vakoc表现的遗传屏幕曝光一个强大的目标,直接一个anti-AML药物。目标是BRD4,一个看似不起眼的一个家庭成员的蛋白质称为转录辅活化因子,帮助启动基因表达。Vakoc在AML的团队表明,癌症细胞需要BRD4为了增殖失控。JQ1,药物在早期的发展阶段为其他目的,发现Vakoc抑制BRD4并生成强大的毒性作用。药物,重要的是,不伤害正常细胞,但破坏癌细胞的AML类型的白血病。

在实验室的最新作品,陈升研究生领导严格的一系列实验最终的惊人的发现BRD4-inhibiting药物像JQ1破坏AML细胞。因为BRD4已知影响基因表达影响沉积的化学标记的DNA表观遗传标记沈检查其他球员——其他蛋白质分子也可能在表观遗传过程中参与BRD4 AML细胞。

在她研究的是一种酶的蛋白质称为NSD3。像许多蛋白质在我们的细胞,这一个有多种形式,一个相当长,另一个短的。“这是一个具有“大卫和歌利亚”的故事,“Vakoc解释道。“我们算长,或全身,NSD3形式是感兴趣的,因为它有一个部分,或域,使其作为一种酶,而另一个表明其参与表观遗传基因调控。”

不过事实上,研究员陈能够证明它不是这个巨人,而是大卫高度截断版本NSD3称为NSD-short——相关BRD4,而且,的确,像JQ1 BRD4-inhibiting药物的作用。

“陈发现NSD3-short,尽管它很出众的外表,是至关重要的,”Vakoc说。“就像一个短的尼龙搭扣带,BRD4坚持一分,而另一个叫做CHD8坚持另一个部分的蛋白质。我们称之为一个适配器蛋白质。”

陈和Vakoc发现当JQ1应用于AML细胞,它会导致一个3-protein NSD3-short组成的复杂,BRD4和CHD8“飞。”The Velcro is no longer sticky.

作为一个适配器为别人只有一个看似温和NSD3-short蛋白质执行多种功能。“有四个不同的方面,这种蛋白质使AML细胞做他们做的事情,”Vakoc说。“所有癌症发展是必要的。所以你可以把它作为一种四叶片的瑞士军刀,所有这些都需要激活癌细胞。”

一种方法是吸引和绑定BRD4;第二个是吸引和绑定CHD8。第三个是“读”的外遗传标签。第四个是蛋白质激活基因的能力,通过部分称为酸性激活域。

癌细胞利用大量分子的玩家为了霸占增长和引导细胞失控。四年前目标Vakoc的团队发现,BRD4,就像一个阿基里斯的脚后跟为至少一个特定的癌症,AML。现在,新的工作由陈“未来的药物发现的另一个圆心,”Vakoc说。NSD3蛋白已被认定为重要的病理某些类型的乳腺癌和肺癌。因此未来的可能药物针对NSD3-short或CHD8,其他蛋白质棒,可能疗效不仅在AML但也许还乳腺癌、肺癌和其他癌症类型。