2015年12月7日报告
生物钟失调及其后果
轮欧宝娱乐地址班工作睡眠障碍包括失眠、容易发生事故和注意力不集中等一系列症状，这些症状通常发生在工作时间昼夜交替的人身上，扰乱了他们正常的昼夜节律循环。这种疾病增加了肥胖、糖尿病、心脏病等健康风险，并可能与癌症发病率的增加有关。
正常情况下，位于大脑视交叉上核的受光控制的生物钟控制着昼夜活动阶段和休息阶段的交替。在人类中，活跃期在光明期，休息期是黑暗期;在小鼠中，情况正好相反。虽然一个作息稳定的夜班工人在某种程度上可以适应，但大多数健康专家认为，夜班工作对绝大多数工人来说并不理想。
众所周知，许多与该疾病相关的代谢因素都是由于将饮食计划从活动阶段转移到休息阶段而引起的，但其实际机制尚未得到研究。现在，来自斯特拉斯堡大学和国家科学研究中心的一组研究人员在《科学》杂志上发表了两项相关研究美国国家科学院院刊这第一次揭示了当进食转移到休息周期时产生的代谢信号的起源和特性。
研究人员研究了一组8到12周大的雄性老鼠。对照组小鼠在活动周期和休息周期均接受开放喂养;试验组仅在休息周期内限食，在活动周期内禁食。随着两组小鼠新陈代谢的分化，研究人员能够确定RF小鼠是如何发育的代谢综合征作为对限制喂养的回应。
在第一篇论文中，研究人员记录了通过射频改变主中枢生物钟是如何通过调整身体外围生物钟而导致代谢综合征的。他们确定，这是由于视交叉上核中胰高血糖素受体和增殖因子激活受体α的不表达引起的。这阻止了主生物钟转向新的进食时间表，并造成了破坏外围生物钟的失调。
在第二篇论文中，研究人员证明，主昼夜节律周期的改变会导致两种重要代谢途径的改变，这两种途径会将身体外围的昼夜节律时钟改变12小时。
作者写道:“假设通过改变进食时间产生的特定代谢扰动可以选择性地影响一些核心昼夜节律周期成分的表达时间，我们研究了代谢和外周生物钟RF早期的改变。”这些改变分两个阶段发生:首先，改变的饮食时间表打破了现有的周边生物钟;这导致胰岛素分泌减少，触发胰高血糖素过早升高。然后，新的饮食周期产生了不断变化的周边生物钟。此外，射频还会导致皮质酮分泌过多，通过抑制肌肉和心脏组织向新的昼夜节律周期的转移，导致这些组织出现问题。
进一步探索
摘要
位于视交叉上核(SCN)的光带主中央昼夜时钟(CC)不仅控制着活动阶段(人的明暗周期中的亮期，但小鼠的暗期)和休息阶段(人的暗期，但小鼠的亮期)的昼夜交替，而且还使泛在周围的CCs (PCCs)与这些阶段同步，以维持体内稳态。我们最近在小鼠中阐明了分子信号，通过不寻常的喂养计划诱导代谢改变，发生在休息阶段[即限制喂养(RF)]，产生12小时的PCC转移。重要的是，先前的一项研究表明，在RF过程中SCN CC未发生改变，这就造成了RF移位的pcc与SCN CC控制的活动和休息阶段之间的错位。然而，SCN CC对RF不敏感的分子基础及其可能的病理后果大多未知。在这里，我们在分子水平上破译了射频是如何造成这种失调的。我们证明了PPARα和胰高血糖素受体，这两个射频诱导的PCCs转移的工具传感器，在SCN中没有表达，因此防止了射频上主SCN CC的转移和造成错位。最重要的是，这种RF诱导的失调导致大量cc控制的内稳态基因的错误表达(相对于正常的生理表达阶段)，这在RF小鼠中长期产生了许多代谢病理，包括糖尿病、肥胖和代谢综合征，这些在轮班工作的人类中已被报道过。
将老鼠的进食时间转移到休息阶段会产生代谢变化，这本身就会使周围的昼夜节律时钟改变12小时。PNAS2015 112 (48) e6683-e6690;2015年11月16日提前出版，DOI: 10.1073 / pnas.1519735112
摘要
日常活动的改变如何影响外周昼夜节律时钟(PCCs)，以及PCCs如何影响代谢从而产生病理，这些事件背后的分子机制仍然知之甚少。在这里，我们解释了如何将每日进食从活动期切换到休息期，即限制进食(RF)，在活动期立即产生低胰岛素血症，通过增加FFA和胰高血糖素水平启动代谢重编程。反过来，过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)被游离脂肪酸(FFA)激活，cAMP反应元件结合蛋白(CREB)被胰高血糖素激活，导致昼夜活动期进一步的代谢改变，以及PCC成分核受体亚家族1,D组，成员1 (Nr1d1/RevErbα)， Period (Per1和Per2)表达的异常激活。此外，低胰岛素血症导致糖原合成酶激酶3β (GSK3β)活性的增加，通过磷酸化，稳定和增加在活跃期的RevErbα蛋白水平。这种增加导致含有RORE DNA结合序列(DBS)的基因的过早表达抑制，包括Bmal1基因，从而在RF小鼠中启动12小时的PCC转移，其中creb介导的胰高血糖素对Per1、Per2的激活起一定作用。我们还表明，在RF活跃期所报道的皮质酮的产生反映了CREB信号的肾上腺异常激活，这选择性地延迟了肌肉和心脏中PPARα-RevErbα轴的激活，并解释了其pcc的延迟转移。
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