一个基因如何导致两种疾病
![The gene Shank3 has been linked to both autism and schizophrenia. Researchers found that two different mutations of the Shank3 gene produce some distinct molecular and behavioral effects in mice. 一个基因如何导致两种疾病](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2015/howonegeneco.jpg)
虽然已知精神疾病具有强大的遗传组分,但不具有对每种疾病的基因网是一种艰巨的任务。科学家们发现了数百个基因,患者患者如自闭症,但每位患者通常只有少数这些变化。
更复杂的是,其中一些基因导致了不止一种疾病。其中一个名为Shank3的基因与自闭症和精神分裂症都有关联。
麻省理工学院神经科学家现在已经阐明了一个单一基因如何在多种疾病中发挥作用的光。在12月10日在线版的一项研究中神经元,他们透露,Shank3基因的两种不同突变在小鼠中产生了一些不同的分子和行为作用。
“该研究瞥见了相同基因内不同突变的机制可以引起大脑中的不同缺陷,并且可能有助于解释它们如何为不同的疾病做出贡献,”James W.和Patricia Poitras麻省理工学院神经科学教授,MIT麦戈尔恩大脑研究所成员,斯坦利智能研究所的精神科研究中心,以及该研究的高级作者。
调查结果也表明识别大脑回路冯说,受精神病疾病联系的突变基因的影响可能有助于科学家为未来为患者提供更个性化的治疗方法。
这篇论文的主要作者是麦戈文研究所的研究科学家周洋,研究生Tobias Kaiser和Xiangyu Zhang,以及附属研究机构Patricia Monteiro。
中断通信
由Shank3编码的蛋白质存在于突触中,突触是神经元之间的连接点,负责神经元之间的通讯。Shank3是一种支架蛋白,这意味着它有助于组织聚集在突触后细胞膜上的数百种其他蛋白质,这些蛋白质是协调细胞对突触前细胞信号的反应所必需的。
2011年,Feng和他的同事们发现,通过删除老鼠体内的Shank3基因,他们可以诱导出自闭症最常见的两种特征——回避社交互动和强迫重复行为。一年前,蒙特利尔大学(University of Montreal)的研究人员在精神分裂症患者中发现了Shank3突变。精神分裂症的特征是出现幻觉、认知障碍和不正常的社会行为。
冯希望找出Shank3基因的这两种不同的突变是如何在这些不同的疾病中发挥作用的。为了做到这一点,他和他的同事们用这两种突变分别改造了小鼠:与精神分裂症相关的突变导致Shank3蛋白的截断,而与自闭症相关的突变导致Shank3蛋白的完全丢失。
在行为上,这些老鼠有许多缺陷,包括强烈的焦虑。然而,患有自闭症突变的小鼠有很强的强迫行为,表现为过度梳理毛发,这在患有精神分裂症突变的小鼠中很少见。
在患有精神分裂症突变的老鼠身上,研究人员发现了一种被称为社会支配的行为。这些老鼠在很大程度上修剪了共享笼子的正常基因老鼠的胡须和面部毛发。冯说,这是老鼠展示其社会优势的一种典型方式。
通过激活大脑不同部位和不同发育阶段的突变,研究人员发现,这两种突变以不同的方式影响大脑回路。自闭症突变在发育早期就产生了影响,主要是在大脑中被称为纹状体的部分,纹状体参与协调运动规划、动机和习惯行为。冯认为,纹状体突触的破坏导致了这些老鼠的强迫性行为。
在携带精神分裂症相关突变的小鼠中,早期发育正常,表明截短的Shank3可以在此期间充分填充正常版本。然而,后来在生活中,Shank3的截断版本干扰了大脑皮层中的突触函数和连接,其中思想和规划等执行功能发生。这表明蛋白质的不同蛋白质 - 包括精神分裂症连接突变中缺失的延伸 - 可能对不同的角色至关重要。
建模的疾病
虽然只有一小部分自闭症患者有Shank3基因突变,但许多其他变异突触蛋白也与该疾病有关。冯说,未来的研究应该有助于揭示更多关于导致自闭症和其他疾病的许多基因和突变的作用。他说,单是Shank3就有至少40个已确认的突变。
“我们不能认为它们都是一样的,”他说。“要真正模拟这些疾病,精确地模仿每一个人类突变是至关重要的。”
完全了解这些突变如何影响大脑电路应该帮助研究人员开发针对这些电路的药物,并将其与将受益的患者匹配,冯说,增加了需要做出巨大的工作来达到这一点。
他的实验室现在正在调查在发展的最初阶段会发生什么老鼠随着自闭症相关的Shank3突变,以及任何这些效果是否可以在开发期间或后期逆转。
进一步探索
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