帕博西布和紫杉醇的联合治疗有望治疗晚期乳腺癌

根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的最新研究，将新的乳腺癌药物palbociclib与紫杉醇(Taxol)联合使用，可以使近一半的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者的肿瘤缩小。研究结果将于周六在2015圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表(摘要P6-13-08)。将于周五发表的第二项研究(摘要P4-13-04)提供了乳腺癌如何对palbociclib产生耐药性的新线索，这是许多服用该药物的患者中常见的情况。

第一项研究的结果发现palbociclib而且紫杉醇可以安全地结合在交替给药计划中，”安吉拉·德米凯莱说，医学博士，MSCE，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心乳腺癌优秀艾伦和吉尔·米勒副教授，该研究的资深作者。“我们看到的高有效率表明，这种组合可能比单独使用紫杉醇对患者有好处。基于这些结果，有必要进行更大规模的临床试验来确定其益处。”

辅助疗法

Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞的快速分裂，这有助于驱动肿瘤细胞细胞分裂并且在大多数癌症中上调。研究人员怀疑palbociclib独特的作用机制可能使其成为其他乳腺癌药物(如紫杉醇)的好搭档，紫杉醇在细胞分裂过程(也称为“细胞周期”)的某一点杀死正在分裂的细胞。Palbociclib有效地在此之前停止细胞周期，因此原则上可以同步癌细胞，使它们更容易受到紧接剂量的紫杉醇的影响。

为了开始在临床中测试这一概念，DeMichele和他的同事，包括主要作者Amy S. Clark，医学博士，MSCE，艾布拉姆森癌症中心血液肿瘤学助理教授，治疗了27人乳腺癌患者帕博西布交替服用，每天服用，一次服用几天，紫杉醇每周服用一次。研究人员最终确定了palbociclib的最佳剂量为每天75毫克，并结合标准剂量的紫杉醇。

这项研究的主要目的是确定这两种药物的交替剂量是否足够安全，可用于大规模试验。研究结果表明，情况似乎确实如此。尽管大多数参与者都出现了白细胞计数低的情况，即中性粒细胞减少症(palbociclib和其他化疗药物的常见副作用)，但DeMichele说，总的来说，这并不危险。由于这种情况，一些参与者的帕博西布剂量降低了。

尽管这项试验并不是为了测试联合用药是否比紫杉醇更有效地治疗乳腺肿瘤，但患者的反应是有希望的。近一半的患者表现出可检测肿瘤的长期缩小或消失。克拉克说:“在整个人群中，部分或完全缓解率为27人中有12人，即44%，另有4名患者的病情稳定了6个月或更长时间。”

“这似乎比我们对单独使用紫杉醇的预期要好，但唯一确定区别的方法是进行联合用药与单一药物的随机临床试验，”DeMichele说。

该团队现在希望进行这样的试验。他们还计划使用新开发的CDK4/6抑制剂诺华的ribociclib进行类似的试验。

抵抗的线索

在一项相关研究中，DeMichele和她的同事与palbociclib制造商辉瑞公司的一个团队合作，寻找乳腺癌如何对该药物产生耐药性的分子线索。通过检查患者在接受palbociclib治疗过程中采集的样本，研究小组发现，随着肿瘤变得耐药，细胞中几种细胞周期驱动基因的表达增加了一倍以上，包括PLK1、TOP2A、CDK1和BUB1。对对帕博西利产生耐药性的肿瘤细胞的实验室培养皿研究显示了类似的变化。

这项研究的重点是宾夕法尼亚大学医学院的一名患者，他首次被诊断患有这种疾病乳腺癌在1999年。经过十多年的标准治疗，2010年，患者的癌症被发现有进展。作为早期临床试验的一部分，她开始使用palbociclib治疗。这种药物使这名女性的肿瘤缩小，她的癌症在近三年的时间里一直没有进展，直到2013年发现了转移性皮肤病变。

值得注意的是，耐药癌细胞似乎并没有失去肿瘤抑制因子RB1的活性——这是一种潜在的耐药机制，因为CDK4和CDK6酶部分通过抑制RB1来驱动细胞分裂。分析还排除了其他一些可疑的机制，包括CDK4/6基因和雌激素受体基因的改变。

“虽然这种药物阻断了两个重要的细胞周期驱动因子CDK4和CDK6，但其他细胞周期基因可以通过增加表达水平来补偿肿瘤细胞重新开始分裂，”DeMichele说。“这表明，我们可能能够通过添加一种阻断其他药物的药物来预防这种耐药性细胞循环司机。”

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