个性化癌症治疗可能会对抗靶向治疗药物的耐药性

针对驱动肿瘤生长的基因突变的药物的使用已经彻底改变了几种严重癌症的治疗方式，但在几乎所有情况下，肿瘤都会对药物的治疗效果产生耐药性，并恢复生长，通常是通过出现新的突变，这刺激了更强大的药物的开发，可以克服耐药性突变。在12月24日出版的新英格兰医学杂志美国马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的医生报告了他们的研究，该研究检查了一名接受多种不同靶向治疗的肺癌患者耐药性的演变。当对第三种靶向治疗产生耐药性时，新的突变实际上恢复了癌症对治疗患者的第一种靶向治疗药物的反应。

MGH癌症中心的Alice Shaw博士说:“对于第一代抑制剂如crizotinib复发的患者，使用更有效和选择性的下一代抑制剂可以非常有效。”“然而，对下一代抑制剂产生耐药性的癌症通常也会对效力较弱的第一代抑制剂产生耐药性。发现一种突变可以导致这两种疾病，让我们很吃惊电阻对新一代抑制剂和对老的第一代抑制剂重新敏感。”

如NEJM文章所述，患者为52岁女性，转移性非小细胞癌肺癌由涉及ALK基因的染色体重排驱动，首先用克里唑替尼治疗，然后用第二种ALK抑制剂ceritinib治疗，随后是最新的下一代ALK抑制剂lorlatinib。临床前研究显示，氯拉替尼对ALK基因中所有已知的耐药突变都有效，可降低该患者9个月的肿瘤负担。但后来她的肝转移又开始增长，导致她濒临肝功能衰竭和死亡。基于耐药肝病变突变的分子分析，患者被切换回克唑替尼。几周后，病人得到了显著改善，肝功能也恢复正常。她对克唑替尼的反应持续约6个月。

在她的疾病过程中，病人接受了许多活组织检查，以了解抗药性产生的原因。在她再次服用克唑替尼后，研究人员发现了第一个耐药性突变，这也使她对色瑞替尼产生耐药性。虽然氯拉替尼能够抑制这种突变，但最终出现了第二个耐药性突变。尽管该突变给氯拉替尼和其他下一代ALK抑制剂带来了高水平的耐药性，但它出人意料地恢复了对克唑替尼的敏感性，实际上使患者的癌症对克唑替尼更有反应，克唑替尼是一种较弱的ALK抑制剂，选择性较低。

“这些结果强调了对在靶向治疗中复发的患者进行重复活检是多么重要，”Shaw说，他是哈佛医学院的医学副教授。“这些活检的分子图谱可以揭示耐药性的新机制。在某些情况下，这些信息可以帮助我们选择最有可能有效的下一种疗法。”

对于ALK阳性肺癌，已经开发出多种结构不同的抑制剂，它们都针对相同的ALK致癌基因。通常这些药物可以依次使用。Shaw指出，该病例表明，ALK抑制剂的确切序列可能最好由潜在的耐药机制决定。这也增加了不同ALK结合的可能性抑制剂目的是阻断耐药突变的发展，延长缓解的时间。她补充说，需要对不同的靶向治疗组合进行临床研究。

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