细胞的发电站如何在攻击中存活

线粒体是我们细胞中的发电机，对生命至关重要。当它们受到毒素、环境压力或基因突变的攻击时，细胞会把这些发电站拆开，剥离受损的部分，重新组装成可用的线粒体。

现在，索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现了细胞触发这种对威胁做出关键反应的一种意想不到的方式，为线粒体疾病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病(尤其是与线粒体功能失调有关的帕金森病)等疾病提供了深入了解。该作品将于2016年1月15日在科学．

“外面的掠夺者进来了电站作为回应，发电站会分裂成更小的碎片，”资深作者、索尔克分子与细胞生物学实验室教授鲁本·肖(Reuben Shaw)说。

在一个普通的人类细胞中，大约有100到500个线粒体以ATP分子的形式大量产生能量，它们就像电池一样将能量输送到细胞的其他部分。在任何给定的时间，一个或两个线粒体片段(裂变)或重组(融合)循环出任何受损的部分。但当有毒物质(如氰化物或砷)或其他危险威胁到线粒体时，线粒体就会发生大量碎片。

多年来，研究人员已经知道，当用影响线粒体的药物治疗线粒体时，线粒体会发生这种分裂，但直到现在，线粒体损伤是如何被感知的，以及它是如何触发快速裂变反应的生化细节还不清楚。

在这项新研究中，索尔克团队发现，当细胞暴露于线粒体损伤时，一个中央细胞燃料计——AMPK酶——会向线粒体发送紧急警报，指示它们分裂成许多微小的线粒体碎片。有趣的是，AMPK是由广泛使用的糖尿病治疗二甲双胍，以及运动和限制饮食激活的。新的发现表明，这些疗法的一些好处可能来自于它们促进线粒体健康的作用。

Shaw的团队和其他人之前的研究已经发现了AMPK在帮助回收受损线粒体片段以及向细胞发出信号以制造新的线粒体方面的作用。但是这种快速触发的新角色线粒体分裂肖说:“AMPK确实是线粒体健康和长期健康的核心。”肖也是威廉·r·布罗迪(William R. Brody)主席。

为了揭示最初几分钟内究竟发生了什么，研究小组使用基因编辑技术CRISPR删除细胞中的AMPK，并表明，即使毒药或其他威胁被引入线粒体，如果没有AMPK，它们也不会分裂。这表明AMPK以某种方式直接作用于线粒体诱导分裂。

然后，该小组研究了一种不向线粒体发送攻击的化学方法来开启AMPK。令他们惊讶的是，他们发现仅激活AMPK就足以导致线粒体破裂，即使没有损伤。

“我无法相信结果是如此的非黑即白。仅仅是打开AMPK本身就会给你带来和线粒体中毒一样多的碎片，”肖说。

研究小组发现了其中的原因:当细胞的发电站被破坏时，漂浮在细胞周围的能量- atp就会降低。几分钟后，AMPK检测到细胞中能量的减少，并迅速到达线粒体。就像一个保安拉火警一样，AMPK激活线粒体外膜上的一个受体，向它发出分裂的信号。

进一步深入研究，研究人员发现AMPK实际上作用于线粒体受体的两个区域，称为线粒体裂变因子(MFF)，以启动这一过程。MFF调用了一种叫做Drp1的蛋白质，它像串珠套索一样结合并包裹着线粒体，扭曲并将其撕裂。

“我们发现AMPK对MFF的修饰是MFF向线粒体召唤更多Drp1所必需的，”该论文的第一作者之一、索尔克研究助理Erin Quan Toyama说。“没有AMPK发送警报，MFF就无法呼叫Drp1，损伤后也不会出现新的线粒体碎片。”

根据该论文的另一位第一作者、索尔克研究助理Sébastien Herzig的说法，在未来，该团队有兴趣解决这种信号通路对特定细胞类型的其他后果。“我们想看看线粒体和AMPK之间的通信缺陷会对不同组织产生什么影响，尤其是那些非常依赖健康的组织线粒体比如大脑、肌肉和心脏，”赫齐格说。

Toyama补充说:“一方面，已知AMPK对2型糖尿病、免疫疾病和癌症很重要。另一方面，线粒体功能障碍与代谢性疾病和神经退行性疾病的关系越来越密切。我们正在迈出将这两种具有重大疾病影响的东西联系起来的第一步。”

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