达法拉非尼/曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变黑色素瘤:有额外益处的迹象
Dabrafenib(商品名:Tafinlar)自2013年起被批准用于治疗伴有BRAF V600突变的晚期转移性或不可切除的成年黑色素瘤。自2015年9月以来，dabrafenib已被批准与trametinib(商品名:Mekinist)联合用于这种治疗适应症，后者已在2014年6月被批准作为单药治疗使用。
因此，德国卫生保健质量与效率研究所(IQWiG)在两份档案评估中审查了达拉法非尼加曲美替尼或单独曲美替尼是否比适当的比较疗法vemurafenib提供了额外的好处。根据研究结果，由于缺乏合适的研究数据，没有证明曲美替尼单药治疗有额外的好处。然而，对于联合治疗，有迹象表明对女性有显著的额外好处，而对男性则有不可量化的额外好处。
药物抑制MAP激酶信号通路的酶
在大约一半的黑素瘤中，BRAF酶的基因发生了突变，而BRAF酶属于MAP激酶信号通路，它的变化形式导致了细胞增殖的增加。新药如dabrafenib或vemurafenib可以抑制突变的BRAF激酶的活性。然而，许多黑色素瘤在一段时间后产生耐药性;它们会绕过被阻塞的MAP激酶通路。第二种靶向不同位点的抑制剂被用来降低这种风险:曲美替尼抑制MEK酶，MEK酶在信号通路中跟随BRAF。
达拉非尼现在也与曲美替尼联合使用
根据2014年3月IQWiG档案评估的附录，没有证明单独使用dabrafenib与适当的比较剂vemurafenib相比有额外的益处:药物制造商提供的与药物达卡巴嗪作为所谓的共同比较剂的间接比较结果不允许得出可靠的结论。目前尚不清楚两项研究中调查的患者在疾病预后方面是否足够相似。
联邦联合委员会(G-BA)再次将vemurafenib指定为适当的比较治疗，因此有必要对dabrafenib和trametinib进行新的早期疗效评估。制造商提交了COMBI-v研究的数据，其中dabrafenib/trametinib直接与vemurafenib进行比较，在两者的档案中。
曲美替尼单药治疗:无适当资料
此外，G-BA希望在第二个研究问题中发现，与vemurafenib相比，单独使用该药物是否具有额外的益处。为此，制造商引用了一个间接的比较，但由于方法上的考虑，没有从中获得曲美替尼的额外好处。IQWiG还得出结论，没有可评价的数据可用于该研究问题。因此，与适当的比较治疗相比，曲美替尼作为单一治疗的额外好处尚未得到证实。
联合治疗延长妇女寿命
然而，随机、活性对照COMBI-v研究适合回答关于联合使用dabrafenib/trametinib与vemurafenib相比是否有额外益处的问题。研究包括无法切除或转移性黑素瘤和BRAF V600突变的成人，且未接受过系统抗癌治疗。
该研究的主要结果是总体生存期，在达拉法非尼/曲美替尼组的总体生存期明显更长，但影响受性别影响:有迹象表明对女性有额外的好处，而对男性的总体生存期没有额外的好处。
进一步成果的优势
有迹象表明，达拉法尼/曲美替尼联合用药对以下结果恶化的时间有额外的好处:疼痛、失眠、食欲减退和腹泻。在与健康相关的生活质量和一些特定的不良事件中也发现了额外的好处。然而，档案中没有对这些结果进行适当的亚组分析，以显示结果是否不同，例如性别。因此，还不清楚这些结果是否只对女性(或仅对男性)有利。
档案中对性别的影响进行了进一步的分析，仅针对一些副作用;然而，这些分析具有很高的不确定性。根据研究结果，在严重副作用(不良事件CTCAE 3级或以上)方面，与男性比较治疗相比，其危害较小;即，优势的联合治疗．由于分析的不确定性，这种优势的程度是不可量化的。
在男性中的程度尚不清楚
总的来说，有迹象表明，与vemurafenib相比，对于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤女性患者，dabrafenib/trametinib有显著的额外好处。对于具有相同治疗指征的男性，有一个非量化的附加好处的指征。这一程度类别有时被误解为“增加的利益小于次要的”，从某种意义上说，这只能“用放大镜看”。然而，事实并非如此:这只是意味着不能清楚地将增加的利益的程度分配给其中一个类别(“次要”、“可观”、“主要”)。
G-BA决定额外福利的程度
根据G-BA监督的《药品市场改革法》(AMNOG)，这些档案评估是早期效益评估的一部分。在档案评估公布后，G-BA进行评论程序，并就增加福利的程度作出最后决定。
