研究人员挖掘了外延蛋白酶，以识别儿童脑肿瘤亚型的可能起源

研究人员已经确定了可能导致脑肿瘤亚型4神经管母细胞瘤的细胞。这一发现消除了开发针对脑肿瘤最常见亚型更有效的靶向疗法的障碍。圣犹大儿童研究医院的一名科学家帮助领导了这项国际研究，研究结果今天在科学杂志发表之前已经在网上公布自然。

成神经管细胞瘤发生于婴儿、儿童和成人，但它是最常见的恶性小儿脑肿瘤。该病包括四种生物学上和临床上不同的亚型，其中第4组是最常见的。在儿童中，大约有一半成神经管细胞瘤患者属于第4组亚型。努力改善病人的结果由于缺乏准确的动物模型，这一研究受到了限制，尤其是对于那些患有高危的第4组成神经管细胞瘤的患者。

这项研究的证据表明，第4组肿瘤开始于神经干细胞，这些细胞出生在发育中的小脑区域，即上菱形唇。小脑是帮助协调运动的大脑结构，也是成神经管细胞瘤发生的部位。

“针对4组的原产地发现麦细胞母细胞瘤的细胞将有助于我们更好地了解正常的小脑发育，并大大提高了发展遗传忠实的临床前小鼠模型的机会。这些模型是学习更多关于第4组Medulloblastoma生物学和评估的更多信息理性的，分子靶向治疗，以改善患者结果，“圣裘德发育神经病学系助理成员Paul Northcott。德国癌症研究中心（DKFZ），海德堡，斯蒂芬Pfister，M.D.。和詹姆斯布拉德纳，M.D.Ab of Dana-Farber癌症研究所波士顿是相应的作者。

关于促进肿瘤生长的误解的发现和其他发现来自研究表观蛋白酶，这是蛋白质和化学品的阵列或附着在与组织特异性的组织特异性方面协调基因表达的控制。DNA编码基因组，这是寿命的蓝图。外延蛋白酶决定了基因组中的指令在不同的细胞类型中进行。

研究人员使用分析工具芯片-SEQ来根据表观遗传调节剂的活性来识别和跟踪Medulloblastoma亚型差异。调节剂包括称为母型调节剂转录因子的蛋白质。它们与称为增强剂和超强子的DNA序列结合。主调节剂转录因子和超级增强剂共同努力调节关键基因的表达，例如负责细胞身份的人。

这些工具和其他工具帮助研究人员在28个髓母细胞瘤中识别出超过3000个超级增强子，并且有证据表明超级增强子的活性因亚型而异。研究人员称，这些超强增强子开启了已知的癌症基因，包括与成神经管细胞瘤相关的基因，如ALK、MYC、SMO和OTX2。

亚型超级增强器的知识导致鉴定调节其活动的转录因子。使用计算方法，研究人员将该信息重建，重建负责Medulloblastoma亚型多样性和身份的转录因子网络，提供了先前未知的洞察不同Medulloblastoma亚型的调节景观和转录产量。

该方法帮助发现并提名Lmx1A作为第4组肿瘤的主调控转录因子，从而确定了可能的第4组肿瘤细胞来源。Lmx1A在上菱唇(uRL)和小脑细胞的正常发育中发挥重要作用。本研究在有和没有Lmx1A的小鼠中进行的其他研究支持uRL细胞可能是第4组肿瘤的来源。

“通过研究表观蛋白酶，我们还确定了在先前基因表达和突变研究中不明显的新途径和分子依赖性，”诺斯科特说。“调查结果开辟了新的治疗途径，特别是对于第3组和4个亚型，其中患者结果对受影响的儿童的大多数劣等。”

例如，研究人员发现了针对TGF-β通路的增强因子活性增加。这一发现进一步证明了该通路可能驱动第3组成神经管细胞瘤，这是目前预后最差的亚型。该通路调节细胞生长、死亡和其他在癌症中经常被破坏的功能，但它在成神经管细胞瘤中的作用尚不清楚。

该分析包括来自代表四个亚型的28个Medulloblastoma肿瘤的样品。研究人员认为，它是最大的表观遗传研究，但对于任何单一癌症类型而言，重要的是，首先使用大患者患者患者肿瘤组织而不是细胞系在实验室种植。以前的研究表明，细胞系可以是用于研究肿瘤外形组的有限用途。本研究中使用的三组3组Medulloblastoma细胞系，增强了观察，突出了Medulloblastoma细胞系与肿瘤样品在工作中的表观遗传调节剂的显着差异。

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