阴阳在视网膜变性中
外周-2基因中的突变是视网膜变性的主要原因。LMU研究人员现在发现了为什么基因中的不同突变优先影响眼睛中的两种感光细胞中的一个或另一类。
我们在各种形状和颜色中欣赏到我们周围世界各地的世界的能力取决于视网膜中发现的两种类型的专用感光细胞的功能。高敏感的杆状细胞被昏暗的光激活，并允许我们在暮色和夜间看到事物。另一方面，锥体使我们能够观察我们的日期环境，明确地定义和颜色。基因外周-2（PRPH2）中的突变，其蛋白质产品仅在光感受器中发现，是先天性的主要原因视网膜疾病。“我们现在已经表明，这些突变影响了这些感光体中所制作的PRPH2蛋白的量 - 但在两种细胞类型中以完全不同的方式行动，”LMU Pharmacogratics教授Martin Biel说，他的群体已经研究了不同PRPH2突变的影响在细胞水平。他们的最新发现出现在期刊上Plos Genetics.。
由PRPH2基因编码的蛋白质对于形成含有在光感受器类型中的光敏颜料的专用亚细胞室是必不可少的。据估计，全球100.000人患有这些细胞的进步变性 - 这最终可能导致总失明 - 这可归因于该基因中的突变。“几十年来，生物学家已经被观察到的观察结果，即PRPH2基因的一些突变导致杆细胞的变性，而其他人主要影响锥形细胞，”Elvir Becirovic说，第一个作者在新报告中。
遗传水平的切割和粘贴
为了进一步调查这个问题，慕尼黑的研究人员利用转基因的病毒 - 所谓的重组腺病毒相关病毒（RAAV） - 将单个已知的突变引入PRPH2基因中，仅在已知的感光体类型中引入PRPH2基因中。发现许多突变对从基因转录的RNA分子的光谱产生影响。转录是基因表达的第一步，并导致合成单链RNA拷贝的DNA的特定区段。通过切割出该“初级转录物”的不同部分和拼接他们一起以正确的顺序在一起。使用剪接部位的替代组合产生不同的MRNA编码基因产物的不同“同种型”。因此，替代剪接允许不同的细胞类型调节各种蛋白质形式的精确结构。另外，不同剪接位点的使用频率的变化也可以改变不同细胞类型中不同同种型的相对量。
“我们首先表明，剪接过程在杆中具有显着提高的效率，因此，从锥体合成更多的外周-2蛋白。然后，我们发现大多数与优先退化相关的大多数突变棒细胞导致在感光体类型中的周边-2的丰度降低，这部分应归因于拼接效率的降低，“依靠解释。相反，在锥体细胞中产生缺陷的大多数突变增加了外周-2蛋白这些细胞中的水平，并且通过增强的剪接效率完全占据了这种效果。这实际上是第一种在剪接效率上证明导致疾病突变导致增加而不是降低的情况。
“我们的结果揭示了甚至在视网膜中的感光体中彼此进化，结构和功能上的均匀细胞类型可以显示拼接行为的剧烈差异，并且这种差异可以解释突变对不同的差异影响细胞类型“依托罗维奇说。因此，研究人员相信突变在基因除PRPH2之外可能对此有类似的影响拼接过程，因此源自蛋白质同种型的相对量替代拼接产品。
对治疗的影响
该研究的结果也与为这些视网膜疾病开发有效疗法的努力，因为raav代表了将患者遗传修饰引入患病组织的有吸引力的载体。“我们的研究结果表明，RAAV系统也可以用于在视网膜中杆和锥体中纠正PRPH2中的遗传缺陷，”BIEL说，其实验室rAAv基因载体已经开发出来的视网膜疾病。“然而，由于突变锥中过量产生的蛋白质可能对该细胞类型毒性毒性，因此必须确保这种方法不会导致这些受体中的外周-2过量生产。”
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