核浆转运在肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆中的重要作用

肌营养的外侧硬化症（ALS）和额定仪性痴呆（FTD）是两种毁灭性的成人发作神经变性障碍。这些疾病没有治愈。百分之十的ALS患者患有疾病的家族形式，而FTD是在40％的患者中通过遗传缺陷引起的。2011年，发现了ALS和FTD最重要的遗传原因。致病性突变是在具有未知功能的基因中重复一块非编码DNA，所谓的串联重复，其名为C9ORF72。来自Vib和Ku Leuven的科学家团队现在发现，从这种串联重复的蛋白质反复干扰他们发现的核细胞质转运对于引起ALS和FTD至关重要。

Ludo Van Den Bosch教授(VIB/KU Leuven):“这是我们第一次看到核质运输在这些特定形式的ALS和FTD中发挥的作用。此外，这些见解有坚实的基础，因为它们来自4个不同的科学角度。这是我们了解这些可怕疾病的重要下一步。”

ALS和FTD.

ALS患者运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元受到影响，而FTD患者大脑额颞叶皮层的皮层神经元发生退化。患者的临床表现主要为肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶萎缩侧索硬化症(FTD)或两者兼有。运动问题包括肌无力和瘫痪，这是进行性的，通常是致命的3至5年后发病疾病。FTD患者表现出行为和/或性格变化或语言问题。

C9orf72基因的串联重复序列

C9orf72基因的串联重复序列是GGGGCC六核苷酸重复序列扩增，可能导致C9orf72基因的减少蛋白质的水平。此外，含有重复序列的RNA可能是有毒的，最终将RNA结合蛋白隔离在细胞核中。最后但并非最不重要的是，从这些含有重复的RNA翻译出来的所谓的双肽重复蛋白(dpr)也可能导致毒性。这些dpr是通过非常规的非atg介导的形式从所有三个阅读框中的六核苷酸重复转译而来的。由于反义转录也可以发生这个过程，C9orf72患者中共发现5种不同的dpr。

在Ludo Van Den Bosch教授和Wim Robberecht教授(VIB/KU Leuven)的指导下，博士生Steven Boeynaems和Elke Bogaert博士研究了这些不同的DPRs是否和如何有毒。因此，研究人员设计了只表达一个DPR的表达结构。利用酵母和果蝇模型，他们发现只有两种dpr是有毒的，即甘氨酸-精氨酸dpr和脯氨酸-精氨酸dpr。接下来，科学家们利用酵母和果蝇的基因工具调查了这些dpr是如何有毒的。与美国斯坦福大学A. Gitler博士合作，首次在酵母中进行全基因组基因修饰筛选。这些筛选强烈富集了控制核质运输的基因。通过对果蝇的研究，研究人员证实了这一过程的重要性。最有效的修饰因子是进口因子transportin-1。这种蛋白质通常从细胞质运输许多rna结合蛋白到细胞核。这一过程在转基因果蝇中被改变，因为这些果蝇显示了rna结合蛋白的胞质积累。 Moreover, they found that in brains of C9orf72 patients transportin-1 cargoes were also mislocalized. Bioinformatic analyses suggest that glycine-arginine and proline-arginine repeats could mimic the nuclear localization signals of these proteins and hence hijack nuclear import by overloading the nucleocytoplasmic transport system.

Wim Robberecht教授（VIB / KU Leuven）：“最近，另外两篇论文发表在自然使用果蝇含有C9ORF72的重复，产生毒性重复RNA和有毒DPR，这些也得出结论，缺陷的核细胞质转运在C9ORF72 ALS和/或FTD中是重要的。有趣的是，大多数患有Als和/或FTD的患者，包括具有C9ORF72己核苷酸的六核苷酸的重复，具有正常核RNA结合蛋白的异常细胞质聚集体。因此，调节核细胞间转运可能成为一个有前途和新的治疗大道。“

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