科学家展示癌细胞如何避免有效的靶向治疗

想象一下，开发一种旨在抑制一种帮助癌细胞增殖和存活的蛋白质的药物，结果却发现这种药物在临床表现不佳。这是科学家研究信号传导抑制剂和转录激活因子(STAT3)所面临的困境，STAT3是一种通过STAT3基因控制转录的蛋白质。当在小鼠模型中敲除STAT3后，研究人员观察到t细胞免疫反应增加，这提示了一个有价值的治疗靶点。然而，到目前为止，靶向STAT3治疗肿瘤的成功有限。

现在，威斯塔研究所(Wistar Institute)的研究人员发现了STAT3在未成熟骨髓中的表现细胞被称为myeloid-derived抑制细胞他们相信他们已经找到了一种更有效的方法来使用STAT3抑制剂来阻止癌症进程的基础。研究结果发表在该杂志上免疫。

在健康个体中，MDSCs调节免疫反应和组织修复，在炎症、感染和癌症期间，这些细胞的数量迅速增加。然而，当这些髓细胞迁移到瘤遗址，它们可以区分肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS），其又可以刺激肿瘤中血管的形成，促进增强的肿瘤细胞侵袭和运动。以前的研究表明，Stat3在MDSC的扩展中发挥着重要作用，因此研究人员决定是否在STAT3和MDSC差之间存在链接。

"Studies pointed to STAT3 being an important target in the development of cancer," said Dmitry I. Gabrilovich, M.D., Ph.D., the Christopher M. Davis Professor and Professor and Program Leader in the Translational Tumor Immunology Program at The Wistar Institute and lead author of the study. "Clinically speaking, we do not observe the robust results that we would expect. The purpose of this study was to discover why this is happening and figure out a way to make these therapies as effective as our research would suggest."

Gabrilovich和同事分析了癌症患者的血液样本，以确定活动水平。尽管STAT3活性驱动MDSC的扩张并且涉及细胞介导的免疫应答，但它们发现高水平的STAT3活性实际上防止MDSCS对巨噬细胞的分化。肿瘤内部的低水平Dat3是导致这种活动的原因，但是该水平足够低，STAT3抑制剂无法有效地靶向Stat3。

是什么导致肿瘤MDSC中STAT3活性水平降低，从而帮助它们分化为TAMs?答案在于肿瘤微环境。缺氧或缺氧是一种肿瘤中的现象，当它们超出血液供应时发生。当缺氧发生时，CD45的活性 - 在骨髓和淋巴细胞中发现的蛋白质 - 增加。CD45活动的增加是Dat 3的水平，允许将MDSCS分化为TAMS。

最后，研究人员想看看靶向CD45是否有助于STAT3抑制剂变得更有效。在一个被证明对STAT3抑制剂有耐药性的肉瘤中，该团队使用了一种名为JSI-124(葫芦星I)的实验性STAT3抑制剂和唾液酸酯酶(一种破坏CD45活性的酶)的组合。当JSI-124或唾液酸酯酶单独使用时，它们分别对肿瘤生长或肿瘤进展没有任何影响。当两者一起使用时，结果是显著的抗肿瘤活性。

“我们的研究结果表明，唾液酸酯酶可以致敏髓细胞在肿瘤到以前无效的STAT3抑制剂，“VINIT KUMAR，PH.D.，Wistar Institute的Gabrilovich实验室的工作人员科学家说，并在该研究的第一作者。”我们证实了Stat3确实是癌症免疫治疗的巨大潜在目标只要我们考虑影响肿瘤微环境的其他因素。“

---

---