2016年2月8日

先天性心脏病的科学家阐明遗传基础

先天性心脏病是最常见的出生缺陷和所有婴儿死亡的主要原因在美国。TBX5基因突变已被证明导致罕见的和更普遍形式的先天性心脏病,但是底层的机制仍不清楚。

领导的一个团队北卡罗莱纳大学教堂山分校的研究人员已经发现了证据指向一个罪魁祸首。科学家发现TBX5基因突变通常允许其他基因参与癌症和神经系统是“打开”或表达不当在发展中心脏。这个基因表达可能在先天性心脏病中发挥重要作用。

这一发现发表在《华尔街日报》细胞发育,提供了了解病人患心脏病和其他未来的路线图研究遗传缺陷导致故障的心。

“我们的实验室和其他长期兴趣TBX5基因因为它对心脏的发展至关重要,它发挥了至关重要的作用在人类疾病中,“说高级研究作者弗兰克•l•康伦博士,教授在北卡罗来纳大学医学院的遗传学和生物学教授在北卡罗来纳大学艺术与科学学院的。“但我们永远不会猜到,这些对其他基因突变会产生这种影响。它演示了多少我们必须学习更多的关于心脏病的起源。”

心脏病是死亡和残疾的主要原因在西方世界。大约有140万名儿童和成人在美国目前的生活先天性心脏缺陷。最常见的缺陷之一是墙壁上隔膜——一个洞,把右边的心离开了。因此,血液流向错误的地方或在错误的方向,和身体的组织停止接收所需的氧气正常运作。

“健康问题雪上加霜的是,大多数人都是无症状的,“说康伦,谁是UNC麦卡利斯特心脏研究所的一员。“这些孩子可以过什么似乎是一个非常健康的生活,外面到处跑,强调他们的心,把自己变成一种缺氧的状态,没有人知道,直到他们掉下来死了。这绝对是毁灭性的。”

TBX5基因的突变导致罕见Holt-Oram综合症和法洛四联症更普遍,两个条件的隔膜缺陷。在过去的二十年里,越来越多的证据表明,这种基因作为转录因子,一种总开关打开在开发过程中其他基因。但没有人能找出哪些TBX5基因控制发展中心,和如何。

在这项研究中,康伦决定运用最新的蛋白质组学、基因和生物化学工具来确定TBX5缺陷可能导致心脏病。这个项目花了5年时间,十几个研究人员的努力在UNC康伦实验室,伊恩·戴维斯在UNC Lineberger综合癌症中心实验室,普林斯顿大学的罗丝Cristea实验室,伊万•莫斯科维茨在芝加哥大学实验室。

首先,研究人员把标签TBX5蛋白质,这样他们可以从心脏组织中提取它和其他所有的相关的蛋白质。他们拆除大约100个蛋白质,包括“卑微的人抑制因子复杂”的一些成员紧密清算而闻名的DNA片段的方式关闭各种不同的基因。使用分子建模和传统遗传杂交育种在老鼠中,研究人员表明,TBX5结合DNA和新兵这卑微的人复杂,然后压制基因正常激活癌症和神经系统。

最后,组织工程组织培养细胞携带相同基因突变导致心脏病的病人和表明,突变破坏TBX5之间的交互和卑微的人,导致不适当的激活癌症和神经基因在心脏。

“我们相信这些癌症基因可能引发心脏的不正确的增长,和神经基因可能引发心脏传导异常,这两者都是常见的先天性心脏病,”康伦说。