对抗菌药物的轻微变化可以改善结核病治疗方法

Vanderbilt Universy大学的研究人员发现，对现有的抗菌药物的一种小化学变化导致一种在结核病中更有效的化合物。

这种新的化合物——氟喹诺酮莫西沙星的衍生物——不仅对野生型肺结核有更好的疗效酶Neil Osheroff，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位。

调查结果报告美国国家科学院院刊，可能导致对结核病更有效的治疗方法。

“我们真的对这项工作的转化潜力感到兴奋，”Osheroff说。

结核病（TB）是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织的数据，世界上三分之一的人口被TB感染了TB，并于2014年从该疾病中死亡。

虽然TB被认为是可固化的，但六个月的多药物方案难以完成 - 特别是在世界的低收入部分 - 以及一线方案中对药物的抵抗力增长。

广谱氟喹啉酮抗菌等左氧氟沙星和莫西沙星，用于二线结核治疗方案，它们是作为较新的第一线方案的一部分进行测试。但是含氟喹诺酮类药物，通常规定各种感染，也在上升。

为了了解细菌是如何对氟喹诺酮类药物产生耐药性的，Osheroff和他的团队研究了药物与其靶酶——细菌II型拓扑异构酶之间的相互作用。

“通过了解药物如何与酶互动，我们可以了解抵制的程度，然后希望为克服这种阻力而产生策略，”他说。

拓扑异构酶II型酶切断DNA并将其缝合在一起，以处理结和缠结，促进DNA复制。氟喹诺酮类结合酶，稳定被切断的dna -酶复合体，导致基因组被切断。

研究生凯蒂·奥尔德雷德博士现在是埃文斯维尔大学的教员，她描述了氟喹诺酮类药物与肺结核拓扑异构酶II酶(即旋转酶)的相互作用。

她证实了某些旋转酶氨基酸对相互作用的重要性，并证明了改变这些氨基酸的突变如何削弱或消除相互作用并导致耐药性。

研究人员发现，氟喹诺酮分子中的某个位置对药物 - 乙酶相互作用尤为重要，并且临界位置的化学变化影响相互作用。

在临界位置改变Moxifloxacin，导致抗野生型乙酶更有效的化合物（8-甲基甲氧基氧氟丝）。新化合物对含有临床相关的乙酶也有效电阻突变 - 甚至比莫西沙星本身更有效地抵靠野生型乙酶。

“通过对莫西沙星做一个小的改变，我们已经找到了一种更好的药物来对抗野生型旋转酶;它对抗性酶保持活性;在所有情况下，它会形成更稳定的DNA链断裂，”Osheroff说。

他补充说，希望改进后的莫西沙星将成为一种有效的药物，从而更好地治疗结核病。

“这个项目很有趣;我们可以进行高度机械化的生物化学研究，这有非常重要的结果。”Osheroff说。

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